Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.

Wat is Toprol XL 100 mg en hoe wordt het gebruikt?

Toprol XL is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt om de symptomen van pijn op de borst (angina pectoris), hoge bloeddruk (hypertensie) en nierfunctiestoornis te behandelen. Toprol XL kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.

Toprol XL behoort tot een klasse geneesmiddelen die thiazidecombinaties worden genoemd.

Het is niet bekend of Toprol XL 100 mg veilig en effectief is bij kinderen jonger dan 18 jaar.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Toprol XL 100 mg?

Toprol XL kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

• zeer trage hartslagen,
• duizeligheid,
• kortademigheid,
• zwelling,
• snelle gewichtstoename, en
• koud gevoel in handen en voeten

Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.

De meest voorkomende bijwerkingen van Toprol XL zijn:

• duizeligheid,
• moe gevoel,
• depressie,
• verwardheid,
• geheugen problemen,
• nachtmerries,
• Moeite met slapen,
• diarree, en
• milde jeuk of uitslag

Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Toprol XL. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.

Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.

OMSCHRIJVING

TOPROL-XL, metoprololsuccinaat, is een bèta1-selectieve (cardioselectieve) adrenoceptorblokker, voor orale toediening, verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte. TOPROL-XL is geformuleerd om een gecontroleerde en voorspelbare afgifte van metoprolol te bieden voor eenmaal daagse toediening. De tabletten omvatten een systeem met meerdere eenheden dat metoprololsuccinaat bevat in een groot aantal pellets met gecontroleerde afgifte. Elke pellet fungeert als een afzonderlijke medicijnafgifte-eenheid en is ontworpen om continu metoprolol af te geven gedurende het doseringsinterval. De tabletten bevatten 23,75, 47,5, 95 en 190 mg metoprololsuccinaat, overeenkomend met respectievelijk 25, 50, 100 en 200 mg metoprololtartraat, USP. De chemische naam is (±)1- (isopropylamino)-3-[p-(2-methoxyethyl)fenoxy]-2-propanolsuccinaat (2:1) (zout). De structuurformule is:

Metoprololsuccinaat is een wit kristallijn poeder met een molecuulgewicht van 652,8. Het is vrij oplosbaar in water; oplosbaar in methanol; slecht oplosbaar in ethanol; slecht oplosbaar in dichloormethaan en 2-propanol; praktisch onoplosbaar in ethylacetaat, aceton, diethylether en heptaan. Inactieve ingrediënten: siliciumdioxide, celluloseverbindingen, natriumstearylfumaraat, polyethyleenglycol, titaniumdioxide, paraffine.

INDICATIES

Hypertensie

TOPROL-XL is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie, om de bloeddruk te verlagen. Het verlagen van de bloeddruk verlaagt het risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, voornamelijk beroertes en myocardinfarcten. Deze voordelen zijn waargenomen in gecontroleerde onderzoeken met antihypertensiva uit een groot aantal verschillende farmacologische klassen, waaronder metoprolol.

Beheersing van hoge bloeddruk moet deel uitmaken van een uitgebreid cardiovasculair risicobeheer, inclusief, indien van toepassing, lipidencontrole, diabetesbeheer, antitrombotische therapie, stoppen met roken, lichaamsbeweging en beperkte natriuminname. Veel patiënten hebben meer dan 1 medicijn nodig om bloeddrukdoelen te bereiken. Voor specifiek advies over doelen en beheer, zie gepubliceerde richtlijnen, zoals die van het Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) van het National High Blood Pressure Education Program.

Talrijke antihypertensiva, uit verschillende farmacologische klassen en met verschillende werkingsmechanismen, zijn aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, en er kan worden geconcludeerd dat het een bloeddrukverlaging is en niet een andere farmacologische eigenschap van de medicijnen, die grotendeels verantwoordelijk zijn voor die voordelen. Het grootste en meest consistente cardiovasculaire uitkomstvoordeel was een verlaging van het risico op een beroerte, maar verlagingen van het myocardinfarct en cardiovasculaire mortaliteit zijn ook regelmatig waargenomen.

Verhoogde systolische of diastolische druk veroorzaakt een verhoogd cardiovasculair risico, en de absolute risicotoename per mmHg is groter bij hogere bloeddruk, zodat zelfs een bescheiden verlaging van ernstige hypertensie een aanzienlijk voordeel kan opleveren. Relatieve risicoreductie door bloeddrukverlaging is vergelijkbaar in populaties met variërend absoluut risico, dus het absolute voordeel is groter bij patiënten met een hoger risico, onafhankelijk van hun hypertensie (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of hyperlipidemie), en dergelijke patiënten zouden worden verwacht om te profiteren van een agressievere behandeling om een lagere bloeddruk te bereiken.

Sommige antihypertensiva hebben kleinere bloeddrukeffecten (als monotherapie) bij negroïde patiënten, en veel antihypertensiva hebben aanvullende goedgekeurde indicaties en effecten (bijv. op angina, hartfalen of diabetische nierziekte). Deze overwegingen kunnen leidend zijn bij de selectie van therapie.

TOPROL-XL kan samen met andere antihypertensiva worden toegediend.

Angina Pectoris

TOPROL-XL is geïndiceerd voor de langdurige behandeling van angina pectoris, om angina-aanvallen te verminderen en om de inspanningstolerantie te verbeteren.

Hartfalen

TOPROL-XL is geïndiceerd om het risico op cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopname door hartfalen te verminderen bij patiënten met hartfalen.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Hypertensie

volwassenen

De gebruikelijke startdosering is 25 tot 100 mg per dag in een enkele dosis. Pas de dosering met wekelijkse (of langere) intervallen aan totdat een optimale bloeddrukverlaging is bereikt. Over het algemeen zal het maximale effect van een bepaald doseringsniveau duidelijk zijn na 1 week therapie. Doseringen boven 400 mg per dag zijn niet onderzocht.

Pediatrische hypertensieve patiënten ≥ 6 jaar oud

De aanbevolen startdosering van TOPROL-XL is 1 mg/kg eenmaal daags, maar de maximale startdosering mag niet hoger zijn dan 50 mg eenmaal daags. Pas de dosering aan op basis van de bloeddrukrespons. Doses hoger dan 2 mg/kg (of meer dan 200 mg) eenmaal daags zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten [zie: Gebruik bij specifieke populaties en KLINISCHE FARMACOLOGIE ].

TOPROL-XL is niet onderzocht bij pediatrische patiënten Gebruik bij specifieke populaties ].

Angina Pectoris

Individualiseer de dosering van TOPROL-XL. De gebruikelijke startdosering is 100 mg per dag, gegeven in een enkele dosis. Verhoog de dosering geleidelijk met wekelijkse intervallen totdat een optimale klinische respons is verkregen of er een duidelijke vertraging van de hartslag is. Doseringen boven 400 mg per dag zijn niet onderzocht. Als de behandeling moet worden gestaakt, verlaag dan de dosering geleidelijk over een periode van 1 - 2 weken [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Hartfalen

De dosering moet individueel worden bepaald en tijdens de optitratie nauwlettend worden gecontroleerd. Voor aanvang van TOPROL-XL moet de dosis van andere medicamenteuze therapie voor hartfalen worden gestabiliseerd. De aanbevolen startdosering van TOPROL-XL is 25 mg eenmaal daags gedurende twee weken bij patiënten met NYHA klasse II hartfalen en 12,5 mg eenmaal daags bij patiënten met ernstiger hartfalen. Verdubbel de dosis elke twee weken tot het hoogste doseringsniveau dat door de patiënt wordt verdragen of tot 200 mg TOPROL-XL. Aanvankelijke problemen met titratie mogen latere pogingen om TOPROL-XL te introduceren niet uitsluiten. Als patiënten symptomatische bradycardie ervaren, verlaag dan de dosis TOPROL-XL. Als voorbijgaande verergering van hartfalen optreedt, overweeg dan behandeling met verhoogde doses diuretica, verlaging van de dosis TOPROL-XL of tijdelijke stopzetting ervan. De dosis TOPROL-XL mag niet worden verhoogd totdat de symptomen van verergering van hartfalen zijn gestabiliseerd.

Administratie

TOPROL-XL-tabletten hebben een breukstreep en kunnen worden verdeeld; de hele of halve tablet echter niet pletten of erop kauwen.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en sterke punten

25 mg tabletten : Witte, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met breukgleuf, gegraveerd met “A/β”.

50 mg tabletten : Witte, ronde, biconvexe, filmomhulde tablet met breukgleuf, gegraveerd met “A/mo”.

100 mg tabletten : Witte, ronde, biconvexe, filmomhulde tablet met breukgleuf, gegraveerd met “A/ms”.

200 mg tabletten : Witte, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met breukgleuf, gegraveerd met “A/my”.

Opslag en behandeling

Tabletten die metoprololsuccinaat bevatten gelijk aan het aangegeven gewicht van metoprololtartraat, USP, zijn wit, biconvex, filmomhuld en hebben een breukgleuf.

Bewaren bij 25°C (77°F). Excursies toegestaan tot 15-30 °C (59-86 °F). (Zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur.)

Gefabriceerd voor: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. Herzien: april 2022.

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen worden elders in de etikettering beschreven:

• Verergering van angina of myocardinfarct [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].
• Verergering van hartfalen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].
• Verslechtering van het AV-blok [zie CONTRA-INDICATIES ].

Ervaring met klinische proeven

Omdat klinische onderzoeken onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel zijn waargenomen niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen mogelijk niet overeen met de percentages die in de praktijk worden waargenomen. De informatie over bijwerkingen uit klinische onderzoeken biedt echter een basis voor het identificeren van de bijwerkingen die verband lijken te houden met drugsgebruik en voor het benaderen van de percentages.

Hypertensie en angina

De meeste bijwerkingen waren mild en van voorbijgaande aard. De meest voorkomende (>2%) bijwerkingen zijn vermoeidheid, duizeligheid, depressie, diarree, kortademigheid, bradycardie en huiduitslag.

Hartfalen

In de MERIT-HF-studie die TOPROL-XL in dagelijkse doses tot 200 mg (gemiddelde dosis 159 mg eenmaal daags; n=1990) vergeleek met placebo (n=2001), stopte 10,3% van de TOPROL-XL-patiënten wegens bijwerkingen versus 12,2 % placebopatiënten.

De onderstaande tabel geeft een overzicht van bijwerkingen in het MERIT-HF-onderzoek die voorkwamen met een incidentie van ≥ 1% in de TOPROLXL-groep en meer dan 0,5% hoger dan bij placebo, ongeacht de beoordeling van de causaliteit.

Bijwerkingen die optreden in de MERIT-HF-studie bij een incidentie ≥1% in de TOPROL-XL-groep en meer dan 0,5% groter dan placebo

Postoperatieve bijwerkingen

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 8351 patiënten met of met een risico op atherosclerotische ziekte die niet-vasculaire chirurgie ondergingen en die geen bètablokkertherapie kregen, werd 2 tot 4 uur voorafgaand aan de operatie gestart met TOPROLXL 100 mg. voortgezet gedurende 30 dagen op 200 mg per dag. Gebruik van TOPROL-XL was geassocieerd met een hogere incidentie van bradycardie (6,6% vs. 2,4%; HR 2,74; 95% BI 2,19, 3,43), hypotensie (15% vs. 9,7%; HR 1,55; 95% BI 1,37, 1,74 ), beroerte (1,0% vs. 0,5%; HR 2,17; 95% BI 1,26; 3,74) en overlijden (3,1% vs. 2,3%; HR 1,33; 95% BI 1,03, 1,74) in vergelijking met placebo.

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van TOPROL-XL of metoprolol met directe afgifte na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om op betrouwbare wijze hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan geneesmiddelen vast te stellen.

Cardiovasculair: Koude ledematen, arteriële insufficiëntie (meestal van het Raynaud-type), hartkloppingen, perifeer oedeem, syncope, pijn op de borst en hypotensie.

Ademhaling: Piepende ademhaling (bronchospasme), dyspneu.

Centraal zenuwstelsel: Verwarring, geheugenverlies op korte termijn, hoofdpijn, slaperigheid, nachtmerries, slapeloosheid, angst/nervositeit, hallucinaties, paresthesie.

Gastro-intestinaal: Misselijkheid, droge mond, constipatie, winderigheid, brandend maagzuur, hepatitis, braken.

Overgevoelige reacties: Jeuk.

Diversen: Skeletspierstelselpijn, artralgie, wazig zien, verminderd libido, mannelijke impotentie, tinnitus, reversibele alopecia, agranulocytose, droge ogen, verergering van psoriasis, ziekte van Peyronie, zweten, lichtgevoeligheid, smaakstoornis.

Mogelijke bijwerkingen: Daarnaast zijn er bijwerkingen die hierboven niet zijn vermeld en die zijn gemeld met andere bèta-adrenerge blokkers en moeten worden beschouwd als mogelijke bijwerkingen van TOPROL-XL.

Centraal zenuwstelsel: Omkeerbare mentale depressie die zich ontwikkelt tot catatonie; een acuut reversibel syndroom dat wordt gekenmerkt door desoriëntatie voor tijd en plaats, geheugenverlies op korte termijn, emotionele labiliteit, vertroebeld sensorium en verminderde prestaties op neuropsychometrie.

Hematologische: Agranulocytose, niet-trombocytopenische purpura, trombocytopenische purpura.

Overgevoelige reacties: Laryngospasme, ademnood.

DRUG-INTERACTIES

Catecholamine-afbrekende medicijnen

Catecholamine-afbrekende geneesmiddelen (bijv. reserpine, monoamineoxidase (MAO)-remmers) kunnen een additief effect hebben wanneer ze samen met bètablokkers worden gegeven. Observeer patiënten die worden behandeld met TOPROL-XL plus een catecholaminedepletor op tekenen van hypotensie of duidelijke bradycardie, die duizeligheid, syncope of orthostatische hypotensie kan veroorzaken.

CYP2D6-remmers

Geneesmiddelen die sterke remmers van CYP2D6 zijn, zoals kinidine, fluoxetine, paroxetine en propafenon, bleken de metoprololconcentraties te verdubbelen. Hoewel er geen informatie is over matige of zwakke remmers, is het waarschijnlijk dat ook deze de metoprololconcentratie verhogen. Verhogingen van de plasmaconcentratie verlagen de cardioselectiviteit van metoprolol [zie: KLINISCHE FARMACOLOGIE ]. Houd patiënten nauwlettend in de gaten, wanneer de combinatie niet kan worden vermeden.

Digitalis, clonidine en calciumkanaalblokkers

Digitalisglycosiden, clonidine, diltiazem en verapamil vertragen de atrioventriculaire geleiding en verlagen de hartslag. Gelijktijdig gebruik met bètablokkers kan het risico op bradycardie verhogen.

Als clonidine en een bètablokker, zoals metoprolol, gelijktijdig worden toegediend, stop dan de bètablokker enkele dagen voor de geleidelijke stopzetting van clonidine, omdat bètablokkers de rebound-hypertensie kunnen verergeren die kan volgen op de stopzetting van clonidine. Als clonidine wordt vervangen door behandeling met bètablokkers, stel de introductie van bètablokkers dan enkele dagen uit nadat de toediening van clonidine is gestopt.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de "PREVENTIEVE MAATREGELEN" Sectie

PREVENTIEVE MAATREGELEN

Abrupte stopzetting van de therapie

Na abrupte stopzetting van de behandeling met bepaalde bètablokkers zijn exacerbaties van angina pectoris en, in sommige gevallen, een myocardinfarct opgetreden. Bij stopzetting van chronisch toegediende TOPROL-XL, vooral bij patiënten met ischemische hartziekte, de dosering geleidelijk verminderen over een periode van 1 tot 2 weken en de patiënt controleren. Als de angina aanzienlijk verslechtert of als acute coronaire ischemie optreedt, moet u TOPROL-XL onmiddellijk herstellen en passende maatregelen nemen voor de behandeling van onstabiele angina. Waarschuw patiënten om de therapie niet te onderbreken zonder het advies van hun arts. Omdat coronaire hartziekte vaak voorkomt en mogelijk niet wordt herkend, moet het abrupt stoppen van TOPROL-XL worden vermeden bij patiënten die alleen voor hypertensie worden behandeld.

Hartfalen

Verergering van hartfalen kan optreden tijdens optitratie van TOPROL-XL. Als dergelijke symptomen optreden, verhoog dan de diuretica en herstel de klinische stabiliteit voordat de dosis TOPROL-XL wordt verhoogd (zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ]. Het kan nodig zijn om de dosis TOPROL-XL te verlagen of tijdelijk te stoppen. Dergelijke episodes sluiten een latere succesvolle titratie van TOPROL-XL niet uit.

Bronchospastische ziekte

Patiënten met bronchospastische aandoeningen mogen in het algemeen geen bètablokkers krijgen. Vanwege de relatieve bèta1-cardioselectiviteit kan TOPROL-XL echter worden gebruikt bij patiënten met bronchospastische aandoeningen die niet reageren op andere antihypertensiva of deze niet kunnen verdragen. Omdat bèta1-selectiviteit niet absoluut is, moet de laagst mogelijke dosis TOPROL-XL worden gebruikt. Luchtwegverwijders, waaronder bèta2-agonisten, moeten direct beschikbaar zijn of gelijktijdig worden toegediend [zie: DOSERING EN ADMINISTRATIE ].

Bradychardia

Bradycardie, waaronder sinuspauze, hartblokkade en hartstilstand zijn opgetreden bij het gebruik van TOPROL-XL. Patiënten met eerstegraads atrioventriculair blok, sinusknoopdisfunctie, geleidingsstoornissen (waaronder Wolff-Parkinson-White) of die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die bradycardie veroorzaken [zie DRUG-INTERACTIES ], lopen mogelijk een verhoogd risico. Controleer de hartslag bij patiënten die TOPROL-XL krijgen. Als zich ernstige bradycardie ontwikkelt, verminder of stop dan TOPROL-XL.

feochromocytoom

Als TOPROL-XL wordt gebruikt bij de behandeling van feochromocytoom, dient het te worden gegeven in combinatie met een alfablokker en pas nadat de alfablokker is gestart. Toediening van alleen bètablokkers in de setting van feochromocytoom is in verband gebracht met een paradoxale stijging van de bloeddruk als gevolg van de verzwakking van bèta-gemedieerde vasodilatatie in de skeletspier.

Zware operatie

Vermijd het starten van een hooggedoseerd regime van metoprolol met verlengde afgifte bij patiënten die niet-cardiale chirurgie ondergaan, aangezien dergelijk gebruik bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren in verband is gebracht met bradycardie, hypotensie, beroerte en overlijden.

Chronisch toegediende bètablokkerende therapie mag niet routinematig worden stopgezet voorafgaand aan een grote operatie, maar het verminderde vermogen van het hart om te reageren op reflexadrenerge stimuli kan de risico's van algemene anesthesie en chirurgische procedures vergroten.

Maskersymptomen van hypoglykemie

Bètablokkers kunnen tachycardie maskeren die optreedt bij hypoglykemie, maar andere manifestaties zoals duizeligheid en zweten worden mogelijk niet significant beïnvloed.

Thyrotoxicose

Bèta-adrenerge blokkade kan bepaalde klinische symptomen van hyperthyreoïdie maskeren, zoals tachycardie. Plotselinge stopzetting van de bètablokkade kan een schildklierstorm veroorzaken.

Perifere vaatziekte

Bètablokkers kunnen symptomen van arteriële insufficiëntie versnellen of verergeren bij patiënten met perifere vaatziekte.

Anafylactische reactie

Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige anafylactische reacties op verschillende allergenen kunnen tijdens het gebruik van bètablokkers reactiever zijn op herhaalde blootstelling en kunnen niet reageren op de gebruikelijke doses epinefrine die worden gebruikt om een allergische reactie te behandelen.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Er zijn langetermijnstudies bij dieren uitgevoerd om het carcinogene potentieel van metoprololtartraat te evalueren. In 2 jaar durende studies bij ratten met drie orale doseringsniveaus tot 800 mg/kg/dag (41 maal, op basis van mg/m2, de dagelijkse dosis van 200 mg voor een patiënt van 60 kg), was er geen verhoging bij de ontwikkeling van spontaan optredende goedaardige of kwaadaardige neoplasmata van elk type. De enige histologische veranderingen die geneesmiddelgerelateerd leken te zijn, waren een verhoogde incidentie van over het algemeen milde focale accumulatie van schuimachtige macrofagen in longblaasjes en een lichte toename van biliaire hyperplasie. In een onderzoek van 21 maanden bij Zwitserse albino-muizen met drie orale doseringsniveaus tot 750 mg/kg/dag (18 maal, op basis van mg/m2, de dagelijkse dosis van 200 mg voor een patiënt van 60 kg), goedaardige longtumoren (kleine adenomen) kwamen vaker voor bij vrouwelijke muizen die de hoogste dosis kregen dan bij onbehandelde controledieren. Er was geen toename in kwaadaardige of totale (goedaardige plus kwaadaardige) longtumoren, noch in de totale incidentie van tumoren of kwaadaardige tumoren. Dit onderzoek van 21 maanden werd herhaald bij CD-1-muizen en er werden geen statistisch of biologisch significante verschillen waargenomen tussen behandelde en controlemuizen van beide geslachten voor welk type tumor dan ook.

Alle genotoxiciteitstests uitgevoerd op metoprololtartraat (een dominant letaal onderzoek bij muizen, chromosoomonderzoeken in somatische cellen, een salmonella/zoogdiermicrosoom-mutageniteitstest en een kernafwijkingstest in somatische interfasekernen) en metoprololsuccinaat (een salmonella/zoogdiermicrosoom mutageniteitstest) waren negatief.

Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid als gevolg van metoprololtartraat in een onderzoek bij ratten met doses tot 22 keer, op basis van mg/m2, de dagelijkse dosis van 200 mg bij een patiënt van 60 kg.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risico Samenvatting

Onbehandelde hypertensie en hartfalen tijdens de zwangerschap kunnen leiden tot nadelige gevolgen voor de moeder en de foetus (zie: Klinische overwegingen ). Beschikbare gegevens uit gepubliceerde observationele onderzoeken hebben geen geneesmiddelgerelateerd risico op ernstige geboorteafwijkingen, miskraam of nadelige maternale of foetale uitkomsten aangetoond bij gebruik van metoprolol tijdens de zwangerschap. Er zijn echter inconsistente meldingen van intra-uteriene groeibeperking, vroeggeboorte en perinatale mortaliteit bij gebruik van bètablokkers door de moeder, waaronder metoprolol, tijdens de zwangerschap (zie Gegevens ) In reproductiestudies bij dieren is aangetoond dat metoprolol het verlies na implantatie verhoogt en de neonatale overleving bij ratten verlaagt bij orale doseringen van 500 mg/kg/dag, ongeveer 24 maal de dagelijkse dosis van 200 mg bij een patiënt van 60 kg op een mg/m2 basis.

Het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam voor de aangegeven populatie is niet bekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijking, verlies of andere nadelige gevolgen. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2 tot 4% en 15 tot 20%.

Klinische overweging

Ziekte-geassocieerd maternale en/of embryo/foetale risico

Hypertensie tijdens de zwangerschap verhoogt het maternale risico op pre-eclampsie, zwangerschapsdiabetes, vroeggeboorte en complicaties bij de bevalling (bijvoorbeeld een keizersnede en postpartumbloeding). Hypertensie verhoogt het foetale risico op intra-uteriene groeibeperking en intra-uteriene sterfte. Zwangere vrouwen met hypertensie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en dienovereenkomstig worden behandeld.

Het slagvolume en de hartslag nemen toe tijdens de zwangerschap, waardoor het hartminuutvolume toeneemt, vooral tijdens het eerste trimester. Er is een risico op vroeggeboorte bij zwangere vrouwen met chronisch hartfalen in het 3e trimester van de zwangerschap.

Foetale/neonatale bijwerkingen

Metoprolol passeert de placenta. Pasgeborenen van moeders die tijdens de zwangerschap metoprolol krijgen, lopen mogelijk risico op hypotensie, hypoglykemie, bradycardie en ademhalingsdepressie. Observeer pasgeborenen en handel dienovereenkomstig.

Gegevens

Menselijke gegevens

Gegevens uit gepubliceerde observationele onderzoeken hebben geen verband aangetoond tussen ernstige aangeboren afwijkingen en het gebruik van metoprolol tijdens de zwangerschap. De gepubliceerde literatuur heeft inconsistente bevindingen gerapporteerd over intra-uteriene groeivertraging, vroeggeboorte en perinatale mortaliteit bij gebruik van metoprolol door de moeder tijdens de zwangerschap; deze studies hebben echter methodologische beperkingen die interpretatie belemmeren. Methodologische beperkingen zijn onder meer retrospectief ontwerp, gelijktijdig gebruik van andere medicijnen en andere niet-gecorrigeerde confounders die de onderzoeksbevindingen kunnen verklaren, waaronder de onderliggende ziekte bij de moeder. Deze observationele studies kunnen geen enkel geneesmiddelgeassocieerd risico tijdens de zwangerschap met zekerheid vaststellen of uitsluiten.

Dierlijke gegevens

Het is aangetoond dat metoprolol het verlies na implantatie verhoogt en de neonatale overleving bij ratten verlaagt bij orale doseringen van 500 mg/kg/dag, dwz 24 maal, op basis van mg/m2, de dagelijkse dosis van 200 mg in een 60 kg geduldig.

Er werden geen foetale afwijkingen waargenomen bij drachtige ratten die oraal metoprolol kregen tot een dosis van 200 mg/kg/dag, dwz 10 maal de dagelijkse dosis van 200 mg bij een patiënt van 60 kg.

Borstvoeding

Risico Samenvatting

Beperkte beschikbare gegevens uit gepubliceerde literatuur melden dat metoprolol aanwezig is in moedermelk. De geschatte dagelijkse dosis metoprolol voor zuigelingen die uit moedermelk wordt ontvangen, varieert van 0,05 mg tot minder dan 1 mg. De geschatte relatieve zuigelingendosering was 0,5% tot 2% van de voor gewicht aangepaste dosering van de moeder (zie: Gegevens ). Er zijn geen bijwerkingen vastgesteld van metoprolol op zuigelingen die borstvoeding krijgen. Er is geen informatie over de effecten van metoprolol op de melkproductie.

Klinische overweging

Controle op bijwerkingen

Controleer de zuigeling die borstvoeding krijgt op bradycardie en andere symptomen van bètablokkade, zoals lusteloosheid (hypoglykemie).

Gegevens

Op basis van gepubliceerde casusrapporten varieert de geschatte dagelijkse dosis metoprolol voor zuigelingen die wordt ontvangen uit moedermelk van 0,05 mg tot minder dan 1 mg. De geschatte relatieve zuigelingendosering was 0,5% tot 2% van de voor het gewicht van de moeder aangepaste dosering.

Bij twee vrouwen die een niet-gespecificeerde hoeveelheid metoprolol slikten, werden melkmonsters genomen na één dosis metoprolol. De geschatte hoeveelheid metoprolol en alfa-hydroxymetoprolol in moedermelk is naar verluidt minder dan 2% van de voor het gewicht van de moeder aangepaste dosering.

In een kleine studie werd gedurende één doseringsinterval elke 2 tot 3 uur moedermelk verzameld bij drie moeders (ten minste 3 maanden postpartum) die metoprolol in een niet-gespecificeerde hoeveelheid hadden ingenomen. De gemiddelde hoeveelheid metoprolol in moedermelk was 71,5 mcg/dag (bereik 17,0 tot 158,7). De gemiddelde relatieve zuigelingendosering was 0,5% van de voor het gewicht van de moeder aangepaste dosering.

Vrouwtjes en mannetjes met reproductief potentieel

Risico Samenvatting

Op basis van de gepubliceerde literatuur kunnen bètablokkers (inclusief metoprolol) erectiestoornissen veroorzaken en de beweeglijkheid van het sperma remmen.

Er werden geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid als gevolg van metoprolol bij ratten [zie: Niet-klinische toxicologie ].

Pediatrisch gebruik

Honderdvierenveertig hypertensieve pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 16 jaar werden gerandomiseerd naar placebo of naar een van de drie dosisniveaus van TOPROL-XL (0,2, 1,0 of 2,0 mg/kg eenmaal daags) en werden gedurende 4 weken gevolgd. De studie voldeed niet aan het primaire eindpunt (dosisrespons voor verlaging van SBP). Sommige vooraf gespecificeerde secundaire eindpunten toonden effectiviteit aan, waaronder:

• Dosis-respons voor verlaging van DBP,
• 1 mg/kg vs. placebo voor verandering in SBP, en
• 2 mg/kg vs. placebo voor verandering in SBP en DBP.

De gemiddelde, placebogecorrigeerde verlagingen in SBP varieerden van 3 tot 6 mmHg en DBP van 1 tot 5 mmHg. De gemiddelde verlaging van de hartslag varieerde van 5 tot 7 slagen per minuut, maar bij sommige personen werden aanzienlijk grotere verlagingen waargenomen [zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ].

Er werden geen klinisch relevante verschillen in het bijwerkingenprofiel waargenomen bij pediatrische patiënten van 6 tot 16 jaar in vergelijking met volwassen patiënten.

De veiligheid en werkzaamheid van TOPROL-XL zijn niet vastgesteld bij patiënten

Geriatrisch gebruik

Klinische onderzoeken met TOPROL-XL bij hypertensie omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaring bij hypertensieve patiënten heeft geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aangetoond.

Van de 1.990 patiënten met hartfalen gerandomiseerd naar TOPROL-XL in de MERIT-HF-studie, was 50% (990) 65 jaar en ouder en 12% (238) was 75 jaar en ouder. Er waren geen opmerkelijke verschillen in werkzaamheid of het aantal bijwerkingen tussen oudere en jongere patiënten.

Gebruik in het algemeen een lage aanvangsdosis bij oudere patiënten gezien hun grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met TOPROL-XL bij patiënten met leverinsufficiëntie. Omdat TOPROL-XL door de lever wordt gemetaboliseerd, zullen de bloedspiegels van metoprolol waarschijnlijk aanzienlijk stijgen bij een slechte leverfunctie. Start daarom de therapie met lagere doses dan aanbevolen voor een bepaalde indicatie; en verhoog de dosis geleidelijk bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Nierfunctiestoornis

De systemische beschikbaarheid en halfwaardetijd van metoprolol bij patiënten met nierfalen verschillen niet in klinisch significante mate van die bij normale proefpersonen. Bij patiënten met chronisch nierfalen is geen dosisverlaging nodig [zie: KLINISCHE FARMACOLOGIE ].

OVERDOSERING

Tekenen en symptomen - Overdosering van TOPROL-XL kan leiden tot ernstige bradycardie, hypotensie en cardiogene shock. Klinische presentatie kan ook zijn: atrioventriculair blok, hartfalen, bronchospasme, hypoxie, verminderd bewustzijn/coma, misselijkheid en braken.

Behandeling – Overweeg de patiënt te behandelen met intensieve zorg. Patiënten met een myocardinfarct of hartfalen kunnen gevoelig zijn voor aanzienlijke hemodynamische instabiliteit. Overdosering met bètablokkers kan leiden tot significante resistentie tegen reanimatie met adrenerge middelen, waaronder bèta-agonisten. Gebruik op basis van de farmacologische werking van metoprolol de volgende maatregelen.

Het is onwaarschijnlijk dat hemodialyse een nuttige bijdrage levert aan de eliminatie van metoprolol [zie: KLINISCHE FARMACOLOGIE ]. Bradycardie: Evalueer de behoefte aan atropine, adrenerge stimulerende geneesmiddelen of pacemakers om bradycardie en geleidingsstoornissen te behandelen.

Hypotensie: behandel onderliggende bradycardie. Overweeg intraveneuze vasopressor-infusie, zoals dopamine of noradrenaline.

Hartfalen en shock: kunnen indien nodig worden behandeld met geschikte volume-expansie, injectie van glucagon (indien nodig gevolgd door een intraveneuze infusie van glucagon), intraveneuze toediening van adrenerge geneesmiddelen zoals dobutamine, waaraan α-receptoragonistische geneesmiddelen worden toegevoegd in aanwezigheid van vaatverwijding .

Bronchospasme: kan meestal worden verholpen door luchtwegverwijders.

CONTRA-INDICATIES

TOPROL-XL is gecontra-indiceerd bij ernstige bradycardie, tweede- of derdegraads hartblok, cardiogene shock, gedecompenseerd hartfalen, sick sinus-syndroom (tenzij een permanente pacemaker is aangebracht) en bij patiënten die overgevoelig zijn voor een van de bestanddelen van dit product.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Metoprolol is een bèta1-selectieve (cardioselectieve) adrenerge receptorblokker. Dit preferentiële effect is echter niet absoluut en bij hogere plasmaconcentraties remt metoprolol ook de bèta2-adrenoreceptoren, die zich voornamelijk in de bronchiale en vasculaire musculatuur bevinden.

Metoprolol heeft geen intrinsieke sympathicomimetische activiteit en membraanstabiliserende activiteit is alleen detecteerbaar bij plasmaconcentraties die veel hoger zijn dan vereist voor bètablokkade. Experimenten met dieren en mensen geven aan dat metoprolol de sinusfrequentie vertraagt en de AV-knoopgeleiding vermindert.

De relatieve bèta1-selectiviteit van metoprolol is door het volgende bevestigd: (1) Bij normale proefpersonen kan metoprolol de bèta2-gemedieerde vaatverwijdende effecten van epinefrine niet ongedaan maken. Dit staat in contrast met het effect van niet-selectieve bètablokkers, die de vaatverwijdende effecten van epinefrine volledig omkeren. Bij astmapatiënten verlaagt metoprolol de FEV1 en FVC aanzienlijk minder dan een niet-selectieve bètablokker, propranolol, bij equivalente bètablokkerende doses.

Hypertensie: Het mechanisme van de antihypertensieve effecten van bètablokkers is niet opgehelderd. Er zijn echter verschillende mogelijke mechanismen voorgesteld: (1) competitief antagonisme van catecholamines op perifere (vooral cardiale) adrenerge neuronenplaatsen, wat leidt tot verminderde hartminuutvolume; een centraal effect dat leidt tot verminderde sympathische uitstroom naar de periferie; en (3) onderdrukking van renine-activiteit.

Angina pectoris: Door catecholamine-geïnduceerde verhogingen van de hartslag, in snelheid en mate van myocardiale contractie, en in bloeddruk te blokkeren, vermindert metoprolol de zuurstofbehoefte van het hart bij elk gegeven inspanningsniveau, waardoor het nuttig wordt bij de langetermijnbehandeling van angina pectoris borstspier.

Hartfalen: Het precieze mechanisme voor de gunstige effecten van bètablokkers bij hartfalen is niet opgehelderd.

farmacodynamiek

Klinische farmacologische studies hebben de bètablokkerende activiteit van metoprolol bij de mens bevestigd, zoals aangetoond door (1) verlaging van de hartslag en het hartminuutvolume in rust en bij inspanning, verlaging van de systolische bloeddruk bij inspanning, (3) remming van door isoproterenol geïnduceerde tachycardie, en vermindering van reflex orthostatische tachycardie.

De relatie tussen plasmametoprololspiegels en verlaging van de hartslag bij inspanning is onafhankelijk van de farmaceutische formulering. Bètablokkerende effecten in het bereik van 30-80% van het maximale effect (ongeveer 8 tot 23% verlaging van de hartslag bij inspanning) komen overeen met metoprolol plasmaconcentraties van 30 tot 540 nmol/L. De relatieve bèta-selectiviteit van metoprolol neemt af en blokkering van bèta2-adrenoceptoren neemt toe bij plasmaconcentraties boven 300 nmol/L.

In vijf gecontroleerde onderzoeken bij normale gezonde proefpersonen leverden eenmaal daags toegediende metoprololsuccinaat met verlengde afgifte en eenmaal tot viermaal daags toegediende metoprolol met onmiddellijke afgifte een vergelijkbare totale bètablokkade op gedurende 24 uur (gebied onder de bèta1-blokkade versus tijd curve) in het dosisbereik van 100 tot 400 mg. In een ander gecontroleerd onderzoek, 50 mg eenmaal daags voor elk product, produceerde metoprololsuccinaat met verlengde afgifte een significant hogere totale bètablokkade gedurende 24 uur dan metoprolol met onmiddellijke afgifte. Voor metoprololsuccinaat met verlengde afgifte was het percentage verlaging van de trainingshartslag relatief stabiel gedurende het gehele doseringsinterval en het niveau van bètablokkade nam toe met toenemende doses van 50 tot 300 mg per dag.

Een gecontroleerd cross-over onderzoek bij patiënten met hartfalen vergeleek de plasmaconcentraties en bètablokkerende effecten van eenmaal daags 50 mg metoprolol met onmiddellijke afgifte toegediend driemaal daags en 100 mg en 200 mg metoprololsuccinaat met verlengde afgifte. Metoprololsuccinaat met verlengde afgifte 200 mg eenmaal daags had een groter effect op de onderdrukking van de door inspanning geïnduceerde en door Holter gecontroleerde hartslag gedurende 24 uur in vergelijking met driemaal daags 50 mg metoprolol met onmiddellijke afgifte.

In andere onderzoeken leidde behandeling met metoprololsuccinaat tot een verbetering van de linkerventrikelejectiefractie. Metoprololsuccinaat bleek ook de toename van het linkerventrikel eind-systolische en eind-diastolische volume te vertragen na 6 maanden behandeling.

Hoewel bèta-adrenerge receptorblokkade nuttig is bij de behandeling van angina, hypertensie en hartfalen, zijn er situaties waarin sympathische stimulatie van vitaal belang is. Bij patiënten met ernstig beschadigd hart kan een adequate ventriculaire functie afhankelijk zijn van sympathische aandrijving. In aanwezigheid van AV-blok kan bètablokkade het noodzakelijke faciliterende effect van sympathische activiteit op geleiding voorkomen. Bèta2-adrenerge blokkade resulteert in passieve bronchiale vernauwing door interferentie met endogene adrenerge bronchusverwijdende activiteit bij patiënten die onderhevig zijn aan bronchospasme en kan ook interfereren met exogene bronchusverwijders bij dergelijke patiënten.

Farmacokinetiek

Absorptie

De piekplasmaspiegels na eenmaal daagse toediening van TOPROL-XL zijn gemiddeld een vierde tot de helft van de piekplasmaspiegels die worden verkregen na een overeenkomstige dosis conventioneel metoprolol, eenmaal daags of in verdeelde doses. Bij steady state was de gemiddelde biologische beschikbaarheid van metoprolol na toediening van TOPROL-XL, over het doseringsbereik van 50 tot 400 mg eenmaal daags, 77% ten opzichte van de overeenkomstige enkelvoudige of verdeelde doses conventioneel metoprolol.

De biologische beschikbaarheid van metoprolol vertoont een dosisgerelateerde, hoewel niet direct evenredige, toename met de dosis en wordt niet significant beïnvloed door voedsel na toediening van TOPROL-XL.

De piekplasmaspiegels na orale toediening van conventionele metoprololtabletten zijn echter ongeveer 50% van de spiegels na intraveneuze toediening, wat wijst op ongeveer 50% first-pass metabolisme.

Verdeling

Metoprolol passeert de bloed-hersenbarrière en is in de liquor gerapporteerd in een concentratie van 78% van de gelijktijdige plasmaconcentratie. Slechts een kleine fractie van het geneesmiddel (ongeveer 12%) is gebonden aan humaan serumalbumine.

Metabolisme

Metoprolol is een racemisch mengsel van R- en S-enantiomeren en wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6. Bij orale toediening vertoont het een stereoselectief metabolisme dat afhankelijk is van het oxidatiefenotype.

Eliminatie

Eliminatie vindt voornamelijk plaats door biotransformatie in de lever en de plasmahalfwaardetijd varieert van ongeveer 3 tot 7 uur. Minder dan 5% van een orale dosis metoprolol wordt onveranderd in de urine teruggevonden; de rest wordt uitgescheiden door de nieren als metabolieten die geen bètablokkerende activiteit lijken te hebben.

Na intraveneuze toediening van metoprolol is de urineterugwinning van onveranderd geneesmiddel ongeveer 10%.

Specifieke populaties

Patiënten met nierinsufficiëntie

De systemische beschikbaarheid en halfwaardetijd van metoprolol bij patiënten met nierfalen verschillen niet in klinisch significante mate van die bij normale proefpersonen.

Pediatrische patiënten

Het farmacokinetische profiel van TOPROL-XL werd bestudeerd bij 120 pediatrische hypertensieve patiënten (6-17 jaar) die doses kregen variërend van 12,5 tot 200 mg eenmaal daags. De farmacokinetiek van metoprolol was vergelijkbaar met die welke eerder bij volwassenen is beschreven. De farmacokinetiek van metoprolol is niet onderzocht bij patiënten

Lichaamsgewicht, leeftijd en ras

De schijnbare orale klaring (CL/F) van metoprolol nam lineair toe met het lichaamsgewicht. Leeftijd, geslacht en ras hadden geen significante effecten op de farmacokinetiek van metoprolol.

Geneesmiddelinteracties

CYP2D6

Metoprolol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6. Bij gezonde proefpersonen met het CYP2D6-fenotype van de uitgebreide metaboliseerder verdrievoudigde gelijktijdige toediening van kinidine 100 mg, een krachtige CYP2D6-remmer en metoprolol met onmiddellijke afgifte 200 mg de concentratie van S-metoprolol en verdubbelde de eliminatiehalfwaardetijd van metoprolol. Bij vier patiënten met cardiovasculaire aandoeningen resulteerde gelijktijdige toediening van propafenon 150 mg driemaal daags met driemaal daags metoprolol met onmiddellijke afgifte in een steady-state-concentratie van metoprolol die 2 tot 5 keer zo hoog was als bij metoprolol alleen. Uitgebreide metaboliseerders die gelijktijdig CYP2D6-remmende geneesmiddelen gebruiken, zullen de bloedspiegels van metoprolol (meervoudig) verhoogd hebben, waardoor de cardioselectiviteit van metoprolol afneemt [zie DRUG-INTERACTIES ].

farmacogenomica

CYP2D6 is afwezig bij ongeveer 8% van de blanken (slechte metaboliseerders) en bij ongeveer 2% van de meeste andere populaties. CYP2D6 kan door verschillende medicijnen worden geremd. Slechte metaboliseerders van CYP2D6 zullen de bloedspiegels van metoprolol (meervoudig) verhogen, waardoor de cardioselectiviteit van metoprolol afneemt.

Klinische studies

Hypertensie

In een dubbelblind onderzoek werden 1092 patiënten met milde tot matige hypertensie gerandomiseerd naar eenmaal daags TOPROLXL (25, 100 of 400 mg), PLENDIL® (felodipine tabletten met verlengde afgifte), de combinatie of placebo. Na 9 weken verlaagde TOPROL-XL alleen de bloeddruk in zittende houding met 6-8/4-7 mmHg (placebo-gecorrigeerde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde) 24 uur na de dosis. De combinatie van TOPROL-XL met PLENDIL heeft grotere effecten op de bloeddruk.

In gecontroleerde klinische onderzoeken was een doseringsvorm met onmiddellijke afgifte van metoprolol een effectief antihypertensivum bij gebruik alleen of als gelijktijdige therapie met diuretica van het thiazidetype in doseringen van 100-450 mg per dag. TOPROL-XL, in doseringen van 100 tot 400 mg eenmaal daags, veroorzaakt een vergelijkbare β1-blokkade als conventionele metoprololtabletten die twee- tot viermaal daags worden toegediend. Bovendien verlaagde TOPROL-XL, toegediend in een dosis van 50 mg eenmaal daags, de bloeddruk 24 uur na toediening in placebogecontroleerde onderzoeken. In gecontroleerde, vergelijkende, klinische onderzoeken bleek metoprolol met onmiddellijke afgifte vergelijkbaar te zijn als antihypertensivum met propranolol, methyldopa en diuretica van het thiazide-type, en had het effect op zowel liggende als staande bloeddruk. Vanwege de variabele plasmaspiegels die worden bereikt met een bepaalde dosis en het ontbreken van een consistent verband tussen antihypertensieve activiteit en de plasmaconcentratie van het geneesmiddel, vereist de selectie van de juiste dosering individuele titratie.

Angina Pectoris

In gecontroleerde klinische onderzoeken is aangetoond dat een formulering van metoprolol met onmiddellijke afgifte een effectief middel tegen angina is, het aantal angina-aanvallen vermindert en de inspanningstolerantie verhoogt. De dosering die in deze onderzoeken werd gebruikt, varieerde van 100 tot 400 mg per dag. Van TOPROL-XL, in doseringen van 100 tot 400 mg eenmaal daags, is aangetoond dat het een bètablokkade heeft, vergelijkbaar met conventionele metoprololtabletten die twee tot vier keer per dag worden toegediend.

Hartfalen

MERIT-HF was een gerandomiseerde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van TOPROL-XL waarin 3991 patiënten met een ejectiefractie ≤ 0,40 en NYHA klasse II-IV hartfalen toe te schrijven aan ischemie, hypertensie of cardiomyopathie 1:1 werden gerandomiseerd naar TOPROL XL 100 mg of placebo. Het protocol sloot patiënten uit met contra-indicaties voor het gebruik van bètablokkers, patiënten die naar verwachting een hartoperatie moesten ondergaan en patiënten binnen 28 dagen na een myocardinfarct of onstabiele angina. De primaire eindpunten van de studie waren (1) mortaliteit door alle oorzaken plus ziekenhuisopname door alle oorzaken (tijd tot eerste gebeurtenis) en mortaliteit door alle oorzaken. Patiënten werden gestabiliseerd op optimale gelijktijdige therapie voor hartfalen, waaronder diuretica, ACE-remmers, hartglycosiden en nitraten. Bij randomisatie was 41% van de patiënten NYHA-klasse II; 55% NYHA-klasse III; 65% van de patiënten had hartfalen toegeschreven aan ischemische hartziekte; 44% had een voorgeschiedenis van hypertensie; 25% had diabetes mellitus; 48% had een voorgeschiedenis van een hartinfarct. Van de patiënten in het onderzoek kreeg 90% diuretica, 89% ACE-remmers, 64% digitalis, 27% een lipidenverlagend middel, 37% een oraal anticoagulans en de gemiddelde ejectiefractie was 0,28. . De gemiddelde duur van de follow-up was één jaar. Aan het einde van het onderzoek was de gemiddelde dagelijkse dosis TOPROL-XL 159 mg.

De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een statistisch significante vermindering van de mortaliteit door alle oorzaken (34%, nominaal p=0,0009). Het risico op sterfte door alle oorzaken plus ziekenhuisopname door alle oorzaken was verminderd met 19% (p= 0.00012). De studie toonde ook verbeteringen aan in hartfalen-gerelateerde mortaliteit en hartfalen-gerelateerde ziekenhuisopnames, en NYHA functionele klasse.

De onderstaande tabel toont de belangrijkste resultaten voor de totale onderzoekspopulatie. De onderstaande afbeelding illustreert de belangrijkste resultaten voor een breed scala aan subgroepvergelijkingen, inclusief Amerikaanse vs. niet-Amerikaanse populaties (waarvan de laatste niet vooraf was gespecificeerd). De gecombineerde eindpunten van mortaliteit door alle oorzaken plus ziekenhuisopname door alle oorzaken en van mortaliteit plus ziekenhuisopname door hartfalen vertoonden consistente effecten in de totale onderzoekspopulatie en de subgroepen, inclusief vrouwen en de Amerikaanse bevolking. In de Amerikaanse subgroep (n=1071) en vrouwen (n=898) leken de algehele mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit echter minder getroffen. Er werden analyses van vrouwelijke en Amerikaanse patiënten uitgevoerd omdat ze elk ongeveer 25% van de totale populatie vertegenwoordigden. Niettemin kunnen subgroepanalyses moeilijk te interpreteren zijn en het is niet bekend of deze werkelijke verschillen of toevalseffecten vertegenwoordigen.

Klinische eindpunten in de MERIT-HF-studie

PATIËNT INFORMATIE

Adviseer patiënten om TOPROL-XL regelmatig en continu in te nemen, zoals voorgeschreven, bij voorkeur bij of direct na de maaltijd. Als een dosis wordt gemist, mag de patiënt alleen de volgende geplande dosis innemen (zonder deze te verdubbelen). Patiënten mogen TOPROL-XL niet onderbreken of stopzetten zonder de arts te raadplegen.

Adviseer patiënten (1) om het bedienen van auto's en machines of het uitvoeren van andere taken die alertheid vereisen, te vermijden totdat de reactie van de patiënt op de therapie met TOPROL-XL is bepaald; contact opnemen met de arts als er ademhalingsmoeilijkheden optreden; (3) om de arts of tandarts vóór een operatie te informeren dat hij of zij TOPROL-XL gebruikt.

Patiënten met hartfalen moeten het advies krijgen om hun arts te raadplegen als ze tekenen of symptomen ervaren van verergering van hartfalen, zoals gewichtstoename of toenemende kortademigheid.