Calan 40mg, 80mg, 120mg, 240mg Verapamil Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.
Wat is Calan 240 mg en hoe wordt het gebruikt?
Calan 80 mg is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt om de symptomen van hoge bloeddruk (hypertensie), pijn op de borst (angina pectoris) en bepaalde hartritmestoornissen te behandelen. Calan kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.
Calan behoort tot een klasse geneesmiddelen genaamd Antidysrhythmics, IV; Calciumkanaalblokkers; Calciumkanaalblokkers, niet-dihydropyridine.
Het is niet bekend of Calan veilig en effectief is bij kinderen.
Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Calan?
Calan kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:
- netelroos,
- moeite met ademhalen,
- zwelling van uw gezicht, lippen, tong of keel,
- pijn op de borst,
- snelle of langzame hartslag,
- duizeligheid,
- kortademigheid,
- zwelling,
- snelle gewichtstoename
- ,
- koorts,
- pijn in de bovenbuik,
- niet lekker voelen,
- ongerustheid,
- zweten,
- bleke huid,
- piepende ademhaling,
- naar adem happend, en
- hoesten met schuimend slijm
- misselijkheid,
- constipatie,
- hoofdpijn,
- duizeligheid, en
- lage bloeddruk
Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.
De meest voorkomende bijwerkingen van Calan 80 mg zijn:
Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.
Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Calan. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.
Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.
OMSCHRIJVING
CALAN (verapamil HCl) is een calciumion-influxremmer (slow-channel blocker of calciumion-antagonist) beschikbaar voor orale toediening in filmomhulde tabletten die 40 mg, 80 mg of 120 mg verapamilhydrochloride bevatten.
De structuurformule van verapamil HCl is:
C27H38N2O4 · HCl MW = 491,08 Benzeenacetonitril, α-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4dimethoxy-α-(1-methylethyl)hydrochloride
Verapamil HCl is een bijna wit, kristallijn poeder, praktisch geurvrij, met een bittere smaak. Het is oplosbaar in water, chloroform en methanol. Verapamil HCl is niet chemisch verwant aan andere cardioactieve geneesmiddelen.
Inactieve ingrediënten omvatten microkristallijne cellulose, maïszetmeel, gelatine, hydroxypropylcellulose, hypromellose, ijzeroxidekleurstof, lactose, magnesiumstearaat, polyethyleenglycol, talk en titaniumdioxide.
INDICATIES
CALAN-tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van:
Angina
- Vasospastische (Prinzmetal-variant) angina
- Instabiele (crescendo, pre-infarct) angina
Aritmieën
Essentiële hypertensie
CALAN 120 mg is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie, om de bloeddruk te verlagen. Het verlagen van de bloeddruk vermindert het risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk beroertes en myocardinfarcten. Deze voordelen zijn waargenomen in gecontroleerde onderzoeken met antihypertensiva uit een groot aantal verschillende farmacologische klassen, waaronder dit medicijn.
Beheersing van hoge bloeddruk moet deel uitmaken van een uitgebreid cardiovasculair risicobeheer, inclusief, indien van toepassing, lipidencontrole, diabetesbeheer, antitrombotische therapie, stoppen met roken, lichaamsbeweging en beperkte natriuminname. Veel patiënten hebben meer dan één medicijn nodig om bloeddrukdoelen te bereiken. Voor specifiek advies over doelen en beheer, zie gepubliceerde richtlijnen, zoals die van het Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) van het National High Blood Pressure Education Program.
Talrijke antihypertensiva, uit verschillende farmacologische klassen en met verschillende werkingsmechanismen, zijn aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, en er kan worden geconcludeerd dat het een bloeddrukverlaging is en niet een andere farmacologische eigenschap van de medicijnen, die grotendeels verantwoordelijk zijn voor die voordelen. Het grootste en meest consistente cardiovasculaire uitkomstvoordeel was een verlaging van het risico op een beroerte, maar verlagingen van het myocardinfarct en cardiovasculaire mortaliteit zijn ook regelmatig waargenomen.
Verhoogde systolische of diastolische druk veroorzaakt een verhoogd cardiovasculair risico, en de absolute risicotoename per mmHg is groter bij hogere bloeddruk, zodat zelfs een bescheiden verlaging van ernstige hypertensie een aanzienlijk voordeel kan opleveren. Relatieve risicoreductie door bloeddrukverlaging is vergelijkbaar in populaties met variërend absoluut risico, dus het absolute voordeel is groter bij patiënten met een hoger risico, onafhankelijk van hun hypertensie (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of hyperlipidemie), en dergelijke patiënten zouden worden verwacht om te profiteren van een agressievere behandeling om een lagere bloeddruk te bereiken.
Sommige antihypertensiva hebben kleinere bloeddrukeffecten (als monotherapie) bij negroïde patiënten, en veel antihypertensiva hebben aanvullende goedgekeurde indicaties en effecten (bijv. op angina, hartfalen of diabetische nierziekte). Deze overwegingen kunnen leidend zijn bij de selectie van therapie.
DOSERING EN ADMINISTRATIE
De dosis verapamil moet individueel worden bepaald door middel van titratie. Het nut en de veiligheid van doseringen hoger dan 480 mg/dag zijn niet vastgesteld; daarom mag deze dagelijkse dosering niet worden overschreden. Aangezien de halfwaardetijd van verapamil toeneemt tijdens chronische dosering, kan de maximale respons worden vertraagd.
Angina
Klinische onderzoeken tonen aan dat de gebruikelijke dosering driemaal daags 80 mg tot 120 mg is. Driemaal daags 40 mg kan echter nodig zijn bij patiënten die mogelijk een verhoogde respons op verapamil hebben (bijv. verminderde leverfunctie, ouderen, enz.). Opwaartse titratie moet gebaseerd zijn op de therapeutische werkzaamheid en veiligheid, die ongeveer acht uur na dosering moet worden beoordeeld. De dosering kan worden verhoogd met dagelijkse (bijv. patiënten met onstabiele angina) of wekelijkse intervallen totdat een optimale klinische respons is verkregen.
Aritmieën
De dosering bij gedigitaliseerde patiënten met chronisch atriumfibrilleren (zie: PREVENTIEVE MAATREGELEN ) varieert van 240 tot 320 mg/dag in verdeelde (tid of qid) doses. De dosering voor profylaxe van PSVT (niet-gedigitaliseerde patiënten) varieert van 240 tot 480 mg/dag in verdeelde (tid of qid) doses. Over het algemeen zullen maximale effecten voor een bepaalde dosering duidelijk worden tijdens de eerste 48 uur van de therapie.
Essentiële hypertensie
De dosis moet worden geïndividualiseerd door middel van titratie. De gebruikelijke initiële monotherapiedosis in klinische onderzoeken was driemaal daags 80 mg (240 mg/dag). Er zijn dagelijkse doseringen van 360 en 480 mg gebruikt, maar er is geen bewijs dat doseringen hoger dan 360 mg een extra effect gaven. Bij patiënten die mogelijk reageren op lagere doses, zoals ouderen of mensen met een klein postuur, moet worden overwogen te beginnen met titratie met driemaal daags 40 mg. De antihypertensieve effecten van CALAN zijn duidelijk binnen de eerste week van de behandeling. Opwaartse titratie moet gebaseerd zijn op de therapeutische werkzaamheid, beoordeeld aan het einde van het doseringsinterval.
HOE GELEVERD
CALAN 40 mg tabletten zijn rond, roze, filmomhuld, met CALAN ingeslagen aan de ene kant en 40 aan de andere kant, geleverd als:
CALAN 80 mg tabletten zijn ovaal, perzikkleurig, met breukgleuf, filmomhuld, met CALAN ingeslagen aan de ene kant en 80 aan de andere kant, geleverd als:
CALAN 120 mg tabletten zijn ovaal, bruin, met breukgleuf, filmomhuld, met aan één kant CALAN 120 ingeslagen, geleverd als:
Bewaren bij 59 ° tot 77 ° F (15 ° tot 25 ° C) en beschermen tegen licht. Doseer in strakke, lichtbestendige containers.
Gedistribueerd door: GD Searle LLC, Division Pfizer Inc, NY 10017. Herzien: september 2017
BIJWERKINGEN
Ernstige bijwerkingen komen soms voor wanneer de behandeling met CALAN 40 mg wordt gestart met opwaartse dosistitratie binnen de aanbevolen enkelvoudige en totale dagelijkse dosis. Zien WAARSCHUWINGEN voor de bespreking van hartfalen, hypotensie, verhoogde leverenzymen, AV-blok en snelle ventriculaire respons. Reversibele (na stopzetting van verapamil) niet-obstructieve, paralytische ileus is zelden gemeld in verband met het gebruik van verapamil. De volgende reacties op oraal toegediende verapamil traden op met snelheden van meer dan 1,0% of kwamen voor met lagere snelheden, maar leken duidelijk geneesmiddelgerelateerd in klinische onderzoeken bij 4.954 patiënten:
In klinische onderzoeken met betrekking tot de beheersing van de ventriculaire respons bij gedigitaliseerde patiënten die atriumfibrilleren of -flutter hadden, kwamen ventriculaire frequenties lager dan 50 in rust voor bij 15% van de patiënten en trad asymptomatische hypotensie op bij 5% van de patiënten.
De volgende reacties, gemeld bij 1,0% of minder van de patiënten, traden op onder omstandigheden (open onderzoeken, marketingervaring) waarbij een causaal verband onzeker is; ze worden vermeld om de arts te wijzen op een mogelijke relatie:
Cardiovasculair: angina pectoris, atrioventriculaire dissociatie, pijn op de borst, claudicatio, myocardinfarct, hartkloppingen, purpura (vasculitis), syncope.
Spijsverteringsstelsel: diarree, droge mond, gastro-intestinale klachten, gingivale hyperplasie.
Hemic en lymfatisch: ecchymose of blauwe plekken.
Zenuwstelsel: cerebrovasculair accident, verwardheid, evenwichtsstoornissen, slapeloosheid, spierkrampen, paresthesie, psychotische symptomen, beven, slaperigheid, extrapiramidale symptomen.
Huid: artralgie en huiduitslag, exantheem, haaruitval, hyperkeratose, macules, zweten, urticaria, Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme.
Speciale zintuigen: wazig zien, oorsuizen.
Urogenitaal: gynaecomastie, galactorroe/hyperprolactinemie, vaak plassen, vlekkerige menstruatie, impotentie.
Behandeling van acute cardiovasculaire bijwerkingen
De frequentie van cardiovasculaire bijwerkingen waarvoor therapie nodig is, is zeldzaam; daarom is de ervaring met hun behandeling beperkt. Wanneer ernstige hypotensie of een compleet AV-blok optreedt na orale toediening van verapamil, moeten onmiddellijk de juiste noodmaatregelen worden genomen; bijv. intraveneus toegediend norepinefrinebitartraat, atropinesulfaat, isoproterenol HCl (allemaal in de gebruikelijke doses) of calciumgluconaat (10% oplossing). Bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (IHSS) moeten alfa-adrenerge middelen (fenylefrine HCl, metaraminolbitartraat of methoxamine HCl) worden gebruikt om de bloeddruk te handhaven en isoproterenol en norepinefrine moeten worden vermeden. Indien verdere ondersteuning nodig is, kan dopamine HCl of dobutamine HCl worden toegediend. De werkelijke behandeling en dosering moeten afhangen van de ernst van de klinische situatie en het oordeel en de ervaring van de behandelend arts.
DRUG-INTERACTIES
Cytochroom-inductoren/remmers
In vitro metabole onderzoeken geven aan dat verapamil wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C18. Er zijn klinisch significante interacties gemeld met remmers van CYP3A4 (bijv. erytromycine, ritonavir) die een verhoging van de plasmaspiegels van verapamil veroorzaakten, terwijl inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine) een verlaging van de plasmaspiegels van verapamil hebben veroorzaakt.
HMG-CoA-reductaseremmers
Het gebruik van HMG-CoA-reductaseremmers die CYP3A4-substraten zijn in combinatie met verapamil is in verband gebracht met meldingen van myopathie/rabdomyolyse.
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg verapamil met 80 mg simvastatine resulteerde in een 2,5 maal hogere blootstelling aan simvastatine dan na simvastatine alleen. Beperk de dosis simvastatine bij patiënten die verapamil gebruiken tot 10 mg per dag. Beperk de dagelijkse dosis lovastatine tot 40 mg. Lagere start- en onderhoudsdoses van andere CYP3A4-substraten (bijv. atorvastatine) kunnen nodig zijn, aangezien verapamil de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen kan verhogen.
Ivabradine
Gelijktijdig gebruik van verapamil verhoogt de blootstelling aan ivabradine en kan bradycardie en geleidingsstoornissen verergeren. Vermijd gelijktijdige toediening van verapamil en ivabradine.
Aspirine
In enkele gemelde gevallen heeft gelijktijdige toediening van verapamil met aspirine geleid tot een langere bloedingstijd dan waargenomen met aspirine alleen.
Grapefruit SAP
Grapefruitsap kan de plasmaspiegels van verapamil verhogen.
Alcohol
Verapamil kan de alcoholconcentratie in het bloed verhogen en de effecten verlengen.
Bètablokkers
Gecontroleerde onderzoeken bij kleine aantallen patiënten suggereren dat het gelijktijdige gebruik van CALAN 120 mg en orale bèta-adrenerge blokkers gunstig kan zijn bij bepaalde patiënten met chronische stabiele angina of hypertensie, maar de beschikbare informatie is niet voldoende om met vertrouwen de effecten van gelijktijdige behandeling te voorspellen bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie of hartgeleidingsstoornissen. Gelijktijdige therapie met bèta-adrenerge blokkers en verapamil kan resulteren in additieve negatieve effecten op de hartslag, atrioventriculaire geleiding en/of cardiale contractiliteit.
In één onderzoek onder 15 patiënten die werden behandeld met hoge doses propranolol (mediane dosis: 480 mg/dag; bereik: 160 tot 1280 mg/dag) voor ernstige angina, met behoud van de linkerventrikelfunctie (ejectiefractie groter dan 35%), de hemodynamische effecten van aanvullende therapie met verapamil HCl werden beoordeeld met behulp van invasieve methoden. De toevoeging van verapamil aan hooggedoseerde bètablokkers veroorzaakte in dit onderzoek bescheiden negatieve inotrope en chronotrope effecten die niet ernstig genoeg waren om kortdurende (48 uur) combinatietherapie te beperken. Deze bescheiden cardiodepressieve effecten hielden meer dan 6 maar minder dan 30 uur aan na abrupt staken van bètablokkers en waren nauw gerelateerd aan de plasmaspiegels van propranolol. De primaire verapamil/bètablokker-interactie in deze studie bleek eerder hemodynamisch dan elektrofysiologisch te zijn.
In andere onderzoeken veroorzaakte verapamil in het algemeen geen significante negatieve inotrope, chronotrope of dromotrope effecten bij patiënten met behoud van de linkerventrikelfunctie die lage of matige doses propranolol kregen (minder dan of gelijk aan 320 mg/dag); bij sommige patiënten veroorzaakte gecombineerde therapie echter dergelijke effecten. Daarom moet, als gecombineerde therapie wordt gebruikt, nauwlettend toezicht worden gehouden op de klinische status. Gecombineerde therapie moet gewoonlijk worden vermeden bij patiënten met afwijkingen in de atrioventriculaire geleiding en bij patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie.
Asymptomatische bradycardie (36 slagen/min) met een zwervende atriale pacemaker is waargenomen bij een patiënt die gelijktijdig timolol (een bèta-adrenerge blokker) oogdruppels en orale verapamil kreeg.
Een afname van de klaring van metoprolol en propranolol is waargenomen wanneer een van beide geneesmiddelen gelijktijdig met verapamil wordt toegediend. Er is een variabel effect waargenomen wanneer verapamil en atenolol samen werden gegeven.
Digitalis
Klinisch gebruik van verapamil bij gedigitaliseerde patiënten heeft aangetoond dat de combinatie goed wordt verdragen als de digoxinedoses correct worden aangepast. Chronische behandeling met verapamil kan echter de serumdigoxinespiegels tijdens de eerste week van de behandeling met 50% tot 75% verhogen, en dit kan leiden tot digitalistoxiciteit. Bij patiënten met levercirrose wordt de invloed van verapamil op de digoxinekinetiek vergroot. Verapamil kan de totale lichaamsklaring en de extrarenale klaring van digitoxine verminderen met respectievelijk 27% en 29%. Onderhouds- en digitaliseringsdoses moeten worden verlaagd wanneer verapamil wordt toegediend, en de patiënt moet opnieuw worden beoordeeld om over- of onderdigitalisering te voorkomen. Wanneer over-digitalisering wordt vermoed, moet de dagelijkse dosis digitalis worden verlaagd of tijdelijk worden stopgezet. Bij stopzetting van het gebruik van CALAN 80 mg moet de patiënt opnieuw worden beoordeeld om onderdigitalisering te voorkomen.
Antihypertensiva
Verapamil die gelijktijdig wordt toegediend met orale antihypertensiva (bijv. vaatverwijders, angiotensine-converterende enzymremmers, diuretica, bètablokkers) zal gewoonlijk een additief effect hebben op het verlagen van de bloeddruk. Patiënten die deze combinaties krijgen, moeten goed worden gecontroleerd. Gelijktijdig gebruik van middelen die de alfa-adrenerge functie verzwakken met verapamil kan leiden tot een verlaging van de bloeddruk die bij sommige patiënten excessief is. Een dergelijk effect werd waargenomen in één onderzoek na gelijktijdige toediening van verapamil en prazosine.
Anti-aritmische middelen
Disopyramide
Totdat gegevens over mogelijke interacties tussen verapamil en disopyramide zijn verkregen, mag disopyramide niet worden toegediend binnen 48 uur vóór of 24 uur na toediening van verapamil.
Flecaïnide
Een onderzoek bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de gelijktijdige toediening van flecaïnide en verapamil bijkomende effecten kan hebben op de contractiliteit van het myocard, AV-geleiding en repolarisatie. Gelijktijdige therapie met flecaïnide en verapamil kan resulteren in een additief negatief inotroop effect en verlenging van de atrioventriculaire geleiding.
kinidine
Bij een klein aantal patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (IHSS) resulteerde gelijktijdig gebruik van verapamil en kinidine in significante hypotensie. Totdat er meer gegevens zijn verkregen, moet gecombineerde therapie van verapamil en kinidine bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie waarschijnlijk worden vermeden.
De elektrofysiologische effecten van kinidine en verapamil op AV-geleiding werden bestudeerd bij 8 patiënten. Verapamil ging de effecten van kinidine op AV-geleiding significant tegen. Er is melding gemaakt van verhoogde kinidinespiegels tijdens behandeling met verapamil.
Andere agenten
nitraten
Verapamil is gelijktijdig gegeven met kort- en langwerkende nitraten zonder ongewenste interacties tussen geneesmiddelen. Het farmacologische profiel van beide geneesmiddelen en de klinische ervaring suggereren gunstige interacties.
cimetidine
De interactie tussen cimetidine en chronisch toegediend verapamil is niet onderzocht. Variabele resultaten op de klaring zijn verkregen in acute onderzoeken met gezonde vrijwilligers; de klaring van verapamil was verminderd of onveranderd.
Lithium
Verhoogde gevoeligheid voor de effecten van lithium (neurotoxiciteit) is gemeld tijdens gelijktijdige behandeling met verapamil-lithium; Er is waargenomen dat lithiumspiegels soms stijgen, soms dalen en soms onveranderd blijven. Patiënten die beide geneesmiddelen krijgen, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
Carbamazepine
Behandeling met verapamil kan de carbamazepineconcentraties verhogen tijdens gecombineerde therapie. Dit kan bijwerkingen van carbamazepine veroorzaken, zoals diplopie, hoofdpijn, ataxie of duizeligheid.
rifampicijn
Therapie met rifampicine kan de biologische beschikbaarheid van oraal verapamil aanzienlijk verminderen.
fenobarbital
Behandeling met fenobarbital kan de klaring van verapamil verhogen.
Cyclosporine
Behandeling met verapamil kan de serumspiegels van ciclosporine verhogen.
theofylline
Verapamil kan de klaring remmen en de plasmaspiegels van theofylline verhogen.
Inhalatie-anesthetica
Dierproeven hebben aangetoond dat inhalatie-anesthetica de cardiovasculaire activiteit onderdrukken door de inwaartse beweging van calciumionen te verminderen. Bij gelijktijdig gebruik moeten inhalatie-anesthetica en calciumantagonisten, zoals verapamil, elk zorgvuldig worden getitreerd om overmatige cardiovasculaire depressie te voorkomen.
Neuromusculaire blokkerende middelen
Klinische gegevens en dierstudies suggereren dat verapamil de activiteit van neuromusculaire blokkers (curare-achtig en depolariserend) kan versterken. Het kan nodig zijn om de dosis verapamil en/of de dosis van de neuromusculair blokkerende stof te verlagen wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
telithromycine
Hypotensie en bradyaritmieën zijn waargenomen bij patiënten die gelijktijdig telithromycine kregen, een antibioticum in de ketolideklasse.
Clonidine
Sinusbradycardie resulterend in ziekenhuisopname en het inbrengen van een pacemaker is gemeld in verband met het gelijktijdig gebruik van clonidine met verapamil. Controleer de hartslag bij patiënten die gelijktijdig verapamil en clonidine krijgen.
Zoogdierdoelwit van Rapamycine (mTOR) -remmers
In een onderzoek onder 25 gezonde vrijwilligers met gelijktijdige toediening van verapamil en sirolimus, waren de Cmax en AUC van volbloed sirolimus respectievelijk met 130% en 120% verhoogd. Plasma S-(-) verapamil Cmax en AUC waren beide met 50% verhoogd. Gelijktijdige toediening van verapamil met everolimus bij 16 gezonde vrijwilligers verhoogde de Cmax en AUC van everolimus met respectievelijk 130% en 250%. Overweeg bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers (bijv. sirolimus, temsirolimus en everolimus) en verapamil passende dosisverlagingen van beide geneesmiddelen.
WAARSCHUWINGEN
Hartfalen
Verapamil heeft een negatief inotroop effect, dat bij de meeste patiënten wordt gecompenseerd door zijn afterload-reductie (verminderde systemische vasculaire weerstand) eigenschappen zonder een netto verslechtering van de ventriculaire prestatie. In klinische ervaring met 4.954 patiënten ontwikkelden 87 (1,8%) congestief hartfalen of longoedeem. Verapamil moet worden vermeden bij patiënten met ernstige linkerventrikeldisfunctie (bijv. ejectiefractie minder dan 30%) of matige tot ernstige symptomen van hartfalen en bij patiënten met enige mate van ventriculaire disfunctie die een bèta-adrenerge blokker krijgen (zie DRUG-INTERACTIES ). Patiënten met een mildere ventriculaire disfunctie dienen, indien mogelijk, onder controle te worden gehouden met optimale doses digitalis en/of diuretica vóór behandeling met verapamil. ( Let op interacties met digoxine onder VOORZORGSMAATREGELEN )
Hypotensie
Af en toe kan de farmacologische werking van verapamil een verlaging van de bloeddruk tot onder het normale niveau veroorzaken, wat kan leiden tot duizeligheid of symptomatische hypotensie. De incidentie van hypotensie waargenomen bij 4.954 patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken was 2,5%. Bij hypertensieve patiënten zijn verlagingen van de bloeddruk onder normaal ongebruikelijk. Kanteltafeltesten (60 graden) konden geen orthostatische hypotensie induceren.
Verhoogde leverenzymen
Verhogingen van transaminasen met en zonder gelijktijdige verhogingen van alkalische fosfatase en bilirubine zijn gemeld. Dergelijke verhogingen waren soms van voorbijgaande aard en kunnen zelfs verdwijnen bij voortgezette behandeling met verapamil. Verschillende gevallen van hepatocellulair letsel gerelateerd aan verapamil zijn bewezen door hernieuwde behandeling; de helft hiervan had klinische symptomen (malaise, koorts en/of pijn in het rechter bovenkwadrant), naast verhoging van SGOT, SGPT en alkalische fosfatase. Periodieke controle van de leverfunctie bij patiënten die verapamil krijgen, is daarom verstandig.
Bypass-kanaal voor accessoires (Wolff-Parkinson-Wit of Lown-Ganong-Levine)
Sommige patiënten met paroxysmale en/of chronische atriale fibrillatie of atriale flutter en een naast elkaar bestaande accessoire AV-route hebben een verhoogde antegrade geleiding ontwikkeld over de accessoire route waarbij de AV-knoop wordt omzeild, waardoor een zeer snelle ventriculaire respons of ventriculaire fibrillatie ontstaat na intraveneuze toediening van verapamil (of digitalis) . Hoewel een risico dat dit optreedt met orale verapamil niet is vastgesteld, kunnen dergelijke patiënten die orale verapamil krijgen een risico lopen en het gebruik ervan bij deze patiënten is gecontra-indiceerd (zie CONTRA-INDICATIES ). De behandeling is meestal DC-cardioversie. Cardioversie is veilig en effectief gebruikt na orale CALAN.
Atrioventriculair blok
Het effect van verapamil op de AV-geleiding en de SA-knoop kan asymptomatisch eerstegraads AV-blok en voorbijgaande bradycardie veroorzaken, soms vergezeld van nodale ontsnappingsritmes. Verlenging van het PR-interval is gecorreleerd met de plasmaconcentraties van verapamil, vooral tijdens de vroege titratiefase van de therapie. Hogere graden van AV-blok werden echter zelden (0,8%) waargenomen. Duidelijke eerstegraads blokkade of progressieve ontwikkeling naar tweede- of derdegraads AV-blok vereist een verlaging van de dosering of, in zeldzame gevallen, stopzetting van verapamil HCl en instelling van een geschikte therapie, afhankelijk van de klinische situatie.
Patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (IHSS)
aBij 120 patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (de meesten van hen ongevoelig voor of intolerant voor propranolol) die werden behandeld met verapamil in doses tot 720 mg/dag, werd een verscheidenheid aan ernstige bijwerkingen waargenomen. Drie patiënten stierven aan longoedeem; ze hadden allemaal een ernstige obstructie van de uitstroom van het linkerventrikel en een voorgeschiedenis van linkerventrikeldisfunctie. Acht andere patiënten hadden longoedeem en/of ernstige hypotensie; abnormaal hoge (groter dan 20 mm Hg) pulmonale wiggedruk en een duidelijke linkerventrikelobstructie waren aanwezig bij de meeste van deze patiënten. Gelijktijdige toediening van kinidine (zie: PREVENTIEVE MAATREGELEN , DRUG-INTERACTIES ging vooraf aan de ernstige hypotensie bij 3 van de 8 patiënten (van wie er 2 longoedeem ontwikkelden). Sinusbradycardie trad op bij 11% van de patiënten, tweedegraads AV-blok bij 4% en sinusarrest bij 2%. Het moet duidelijk zijn dat deze groep patiënten een ernstige ziekte had met een hoog sterftecijfer. De meeste bijwerkingen reageerden goed op dosisverlaging en slechts zelden hoefde het gebruik van verapamil te worden gestaakt.
PREVENTIEVE MAATREGELEN
Algemeen
Gebruik bij patiënten met een verminderde leverfunctie
Aangezien verapamil sterk wordt gemetaboliseerd door de lever, moet het met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie. Ernstige leverdisfunctie verlengt de eliminatiehalfwaardetijd van verapamil tot ongeveer 14 tot 16 uur; daarom moet ongeveer 30% van de dosis die aan patiënten met een normale leverfunctie wordt gegeven, aan deze patiënten worden toegediend. Zorgvuldige controle op abnormale verlenging van het PR-interval of andere tekenen van overmatige farmacologische effecten (zie: OVERDOSERING ) zou moeten uitgevoerd worden.
Gebruik bij patiënten met verzwakte (verminderde) neuromusculaire transmissie
Er is gemeld dat verapamil de neuromusculaire transmissie vermindert bij patiënten met spierdystrofie van Duchenne, het herstel van de neuromusculair blokkerende stof vecuronium verlengt en een verergering van myasthenia gravis veroorzaakt. Het kan nodig zijn om de dosering van verapamil te verlagen wanneer het wordt toegediend aan patiënten met een verzwakte neuromusculaire transmissie.
Gebruik bij patiënten met een verminderde nierfunctie
Ongeveer 70% van een toegediende dosis verapamil wordt uitgescheiden als metabolieten in de urine. Verapamil wordt niet verwijderd door hemodialyse. Totdat er meer gegevens beschikbaar zijn, moet verapamil met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een verminderde nierfunctie. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op abnormale verlenging van het PR-interval of andere tekenen van overdosering (zie: OVERDOSERING ).
Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
Een toxiciteitsonderzoek van 18 maanden bij ratten, bij een laag veelvoud (6-voudig) van de maximaal aanbevolen dosis voor de mens, en niet de maximaal getolereerde dosis, suggereerde geen tumorverwekkend potentieel. Er was geen bewijs van een carcinogeen potentieel van verapamil toegediend in het dieet van ratten gedurende twee jaar in doses van respectievelijk 10, 35 en 120 mg/kg/dag of ongeveer 1, 3,5 en 12 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen. dosis (480 mg/dag of 9,6 mg/kg/dag).
Verapamil was niet mutageen in de Ames-test in 5 teststammen met 3 mg per plaat met of zonder metabolische activering.
Studies bij vrouwelijke ratten bij dagelijkse voedingsdoses tot 5,5 keer (55 mg/kg/dag) de maximaal aanbevolen dosis voor de mens lieten geen verminderde vruchtbaarheid zien. Effecten op de mannelijke vruchtbaarheid zijn niet vastgesteld.
Zwangerschap
Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij konijnen en ratten met orale doses tot respectievelijk 1,5 (15 mg/kg/dag) en 6 (60 mg/kg/dag) maal de orale dagelijkse dosis voor mensen, en er zijn geen aanwijzingen voor teratogeniteit gebleken. Bij de rat was dit veelvoud van de dosis voor de mens echter embryocide en vertraagde de groei en ontwikkeling van de foetus, waarschijnlijk vanwege nadelige maternale effecten die worden weerspiegeld in verminderde gewichtstoename van de moederdieren. Van deze orale dosis is ook aangetoond dat het hypotensie veroorzaakt bij ratten. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de respons van de mens, mag dit medicijn alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dit duidelijk nodig is. Verapamil passeert de placentabarrière en kan bij de bevalling worden gedetecteerd in het bloed van de navelstrengader.
Bevalling
Het is niet bekend of het gebruik van verapamil tijdens de bevalling of bevalling onmiddellijke of vertraagde nadelige effecten op de foetus heeft, of dat het de duur van de bevalling verlengt of de noodzaak voor een tangverlossing of andere obstetrische interventie vergroot. Dergelijke bijwerkingen zijn niet gemeld in de literatuur, ondanks een lange geschiedenis van gebruik van verapamil in Europa bij de behandeling van cardiale bijwerkingen van bèta-adrenerge agonisten die worden gebruikt om vroegtijdige bevalling te behandelen.
Moeders die borstvoeding geven
Verapamil wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen van verapamil, moet de borstvoeding worden gestaakt terwijl verapamil wordt toegediend.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
OVERDOSERING
Behandel alle overdoses van verapamil als ernstig en houd observatie gedurende ten minste 48 uur (vooral CALAN 120 mg SR), bij voorkeur onder continue ziekenhuiszorg. Vertraagde farmacodynamische gevolgen kunnen optreden met de formulering met aanhoudende afgifte. Van verapamil is bekend dat het de gastro-intestinale transittijd verkort.
Behandeling van overdosering moet ondersteunend zijn. Bèta-adrenerge stimulatie of parenterale toediening van calciumoplossingen kan de calciumionenstroom over het langzame kanaal verhogen en is effectief gebruikt bij de behandeling van opzettelijke overdosering met verapamil. In enkele gemelde gevallen is een overdosis met calciumkanaalblokkers in verband gebracht met hypotensie en bradycardie, aanvankelijk ongevoelig voor atropine maar beter reagerend op deze behandeling wanneer de patiënten grote doses kregen (bijna 1 gram/uur gedurende meer dan 24 uur) calciumchloride. Verapamil kan niet worden verwijderd door hemodialyse. Klinisch significante hypotensieve reacties of een hoge mate van AV-blok moeten worden behandeld met respectievelijk vasopressor of cardiale pacing. Asystolie moet worden behandeld met de gebruikelijke maatregelen, waaronder cardiopulmonale reanimatie.
CONTRA-INDICATIES
Verapamil HCl-tabletten zijn gecontra-indiceerd bij:
KLINISCHE FARMACOLOGIE
CALAN 80 mg is een calciumion-influx-remmer (slow-channel blocker of calciumion-antagonist) die zijn farmacologische effecten uitoefent door de influx van ionisch calcium door het celmembraan van de arteriële gladde spier en in geleidende en contractiele myocardcellen te moduleren.
Werkingsmechanisme
Angina
Het precieze werkingsmechanisme van CALAN 40 mg als middel tegen angina moet nog volledig worden bepaald, maar omvat de volgende twee mechanismen:
Of dit effect een rol speelt bij klassieke inspanningsangina is niet duidelijk, maar onderzoeken naar inspanningstolerantie hebben geen toename aangetoond van het maximale inspanningsdruk-product, een algemeen aanvaarde maatstaf voor zuurstofgebruik. Dit suggereert dat, in het algemeen, verlichting van spasmen of verwijding van kransslagaders geen belangrijke factor is bij klassieke angina.
aritmie
Elektrische activiteit door de AV-knoop hangt in belangrijke mate af van de calciuminstroom door het langzame kanaal. Door de instroom van calcium te verminderen, verlengt CALAN 120 mg de effectieve refractaire periode binnen de AV-knoop en vertraagt het de AV-geleiding op een snelheidsafhankelijke manier. Deze eigenschap verklaart het vermogen van CALAN 240 mg om de ventriculaire frequentie te vertragen bij patiënten met chronische atriale flutter of atriale fibrillatie.
Het normale sinusritme wordt meestal niet beïnvloed, maar bij patiënten met het sick sinus-syndroom kan CALAN interfereren met het genereren van sinusknoopimpulsen en kan het sinusarrest of sinoatriaal blok veroorzaken. Atrioventriculair blok kan optreden bij patiënten zonder reeds bestaande geleidingsdefecten (zie: WAARSCHUWINGEN ). CALAN 240 mg vermindert de frequentie van episodes van paroxysmale supraventriculaire tachycardie.
CALAN 240 mg verandert de normale atriale actiepotentiaal of intraventriculaire geleidingstijd niet, maar in depressieve atriale vezels vermindert het de amplitude, de depolarisatiesnelheid en de geleidingssnelheid. CALAN kan de antegrade effectieve refractaire periode van het accessoire bypasskanaal verkorten. Versnelling van de ventriculaire frequentie en/of ventriculaire fibrillatie is gemeld bij patiënten met atriale flutter of atriale fibrillatie en een naast elkaar bestaande accessoire AV-route na toediening van verapamil (zie WAARSCHUWINGEN ).
CALAN heeft een lokale anesthetische werking die 1,6 keer die van procaïne is op equimolaire basis. Het is niet bekend of deze actie belangrijk is bij de doseringen die bij de mens worden gebruikt.
Essentiële hypertensie
CALAN 120 mg oefent antihypertensieve effecten uit door de systemische vasculaire weerstand te verminderen, meestal zonder orthostatische verlaging van de bloeddruk of reflextachycardie; bradycardie (frequentie lager dan 50 slagen/min) komt soms voor (1,4%). Tijdens isometrische of dynamische oefeningen verandert CALAN de systolische hartfunctie niet bij patiënten met een normale ventriculaire functie.
CALAN verandert de totale serumcalciumspiegels niet. Eén rapport suggereerde echter dat calciumspiegels boven het normale bereik het therapeutische effect van CALAN kunnen veranderen.
Farmacokinetiek en metabolisme
Meer dan 90% van de oraal toegediende dosis CALAN wordt geabsorbeerd. Vanwege de snelle biotransformatie van verapamil tijdens de eerste passage door de portale circulatie, varieert de biologische beschikbaarheid van 20% tot 35%. Piekplasmaconcentraties worden bereikt tussen 1 en 2 uur na orale toediening. Chronische orale toediening van 120 mg verapamil HCl om de 6 uur resulteerde in plasmaspiegels van verapamil variërend van 125 tot 400 ng/ml, waarbij af en toe hogere waarden werden gemeld. Er bestaat een niet-lineaire correlatie tussen de toegediende verapamildosis en de verapamilplasmaspiegels. Er is geen verband vastgesteld tussen de plasmaconcentratie van verapamil en een verlaging van de bloeddruk. Bij vroege dosistitratie met verapamil bestaat er een verband tussen de plasmaconcentratie van verapamil en verlenging van het PR-interval. Bij chronische toediening kan deze relatie echter verdwijnen. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd in onderzoeken met enkelvoudige doses varieerde van 2,8 tot 7,4 uur. In dezelfde onderzoeken nam de halfwaardetijd na herhaalde dosering toe tot een bereik van 4,5 tot 12,0 uur (na minder dan 10 opeenvolgende doses met een tussenpoos van 6 uur). De halfwaardetijd van verapamil kan toenemen tijdens titratie. Veroudering kan de farmacokinetiek van verapamil beïnvloeden. De eliminatiehalfwaardetijd kan bij ouderen verlengd zijn. Bij gezonde mannen ondergaat oraal toegediende CALAN 240 mg een uitgebreid metabolisme in de lever. Twaalf metabolieten zijn geïdentificeerd in plasma; alle behalve norverapamil zijn alleen in sporenhoeveelheden aanwezig. Norverapamil kan steady-state plasmaconcentraties bereiken die ongeveer gelijk zijn aan die van verapamil zelf. De cardiovasculaire activiteit van norverapamil blijkt ongeveer 20% van die van verapamil te zijn. Ongeveer 70% van een toegediende dosis wordt binnen 5 dagen als metabolieten uitgescheiden in de urine en 16% of meer in de feces. Ongeveer 3% tot 4% wordt als onveranderd geneesmiddel in de urine uitgescheiden. Ongeveer 90% is gebonden aan plasma-eiwitten. Bij patiënten met leverinsufficiëntie is het metabolisme vertraagd en de eliminatiehalfwaardetijd verlengd tot 14 tot 16 uur (zie PREVENTIEVE MAATREGELEN ); het distributievolume is verhoogd en de plasmaklaring is verlaagd tot ongeveer 30% van normaal. De klaringswaarden van verapamil suggereren dat patiënten met een leverfunctiestoornis therapeutische verapamilplasmaconcentraties kunnen bereiken met een derde van de orale dagelijkse dosis die nodig is voor patiënten met een normale leverfunctie.
Na vier weken orale toediening (120 mg eenmaal daags), werden verapamil- en norverapamilspiegels waargenomen in het cerebrospinale vocht met een geschatte verdelingscoëfficiënt van 0,06 voor verapamil en 0,04 voor norverapamil.
Hemodynamiek en myocardiaal metabolisme
CALAN 120 mg vermindert afterload en myocardiale contractiliteit. Verbeterde linkerventrikel diastolische functie bij patiënten met idiopathische hypertrofische subaortische stenose (IHSS) en patiënten met coronaire hartziekte is ook waargenomen met CALAN-therapie. Bij de meeste patiënten, inclusief die met een organische hartziekte, wordt de negatieve inotrope werking van CALAN 240 mg tegengegaan door een verlaging van de afterload, en de cardiale index wordt gewoonlijk niet verlaagd. Bij patiënten met ernstige linkerventrikeldisfunctie (bijv. pulmonale wiggedruk hoger dan 20 mm Hg of ejectiefractie lager dan 30%), of bij patiënten die bèta-adrenerge blokkers of andere cardiodepressiva gebruiken, kan echter een verslechtering van de ventriculaire functie optreden (zie DRUG-INTERACTIES ).
Longfunctie
CALAN 120 mg veroorzaakt geen bronchoconstrictie en heeft daarom geen nadelige invloed op de ademhalingsfunctie.
Dierfarmacologie en/of diertoxicologie
In chronische diertoxicologische studies veroorzaakte verapamil veranderingen in lenticulaire en/of hechtingslijnen bij 30 mg/kg/dag of meer, en openlijke cataract bij 62,5 mg/kg/dag of meer bij de beaglehond maar niet bij de rat. Het ontstaan van cataract als gevolg van verapamil is niet gemeld bij de mens.
PATIËNT INFORMATIE
Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de WAARSCHUWINGEN en PREVENTIEVE MAATREGELEN secties.