Isoptin Sr 120mg, 240mg Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.
Wat is Isoptin en hoe wordt het gebruikt?
Isoptin is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt om de symptomen van pijn op de borst (angina pectoris), hoge bloeddruk (hypertensie) en bepaalde hartritmestoornissen te behandelen. Isoptin kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.
- Isoptin behoort tot een klasse geneesmiddelen genaamd Antidysrhythmics, IV; Calciumkanaalblokkers; Calciumkanaalblokkers en niet-dihydropyridine.
- Het is niet bekend of Isoptin veilig en effectief is bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Isoptin?
- pijn op de borst,
- snelle of langzame hartslag,
- duizeligheid,
- kortademigheid,
- zwelling,
- snelle gewichtstoename,
- koorts,
- pijn in de bovenbuik,
- niet goed voelen,
- ongerustheid,
- zweten,
- bleke huid,
- piepende ademhaling,
- naar adem happend, en
- hoesten met schuimend slijm
Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.
De meest voorkomende bijwerkingen van Isoptin zijn:
- misselijkheid,
- constipatie,
- hoofdpijn,
- duizeligheid, en
- lage bloeddruk
Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.
Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Isoptin. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.
Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.
OMSCHRIJVING
ISOPTIN® SR (verapamilhydrochloride) is een calciumion-influxremmer (langzame kanaalblokker of calciumionantagonist). ISOPTIN SR 240 mg is beschikbaar voor orale toediening als lichtgroene, capsulevormige, filmomhulde tabletten met breukgleuf die 240 mg verapamilhydrochloride bevatten, als lichtroze, ovale, filmomhulde tabletten met breuklijnen die 180 mg verapamilhydrochloride bevatten, en als lichtviolette tabletten. , ovale, filmomhulde tabletten die 120 mg verapamilhydrochloride bevatten. De tabletten zijn ontworpen voor aanhoudende afgifte van het geneesmiddel in het maagdarmkanaal, de kenmerken van aanhoudende afgifte worden niet gewijzigd wanneer de tablet in tweeën wordt gedeeld.
De structuurformule van verapamil HCl wordt hieronder gegeven:
C27H38N2O4•HCl............. MW 491.08 Benzeenacetronitril, α [3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4dimethoxy-α-(1-methylethyl)hydrochloride
Verapamil HCl is een bijna wit, kristallijn poeder, praktisch geurvrij, met een bittere smaak. Het is oplosbaar in water, chloroform en methanol. Verapamil HCl is niet chemisch verwant aan andere cardioactieve geneesmiddelen.
Naast verapamil HCl bevat de ISOPTIN SR 240 mg-tablet de volgende ingrediënten: alginaat, hypromellose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, polyethyleenglycol, polyvinylpyrrolidon, talk en titaniumdioxide. Hieronder volgen de kleuradditieven per tabletsterkte:
INDICATIES
ISOPTIN SR (verapamil HCl) is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie.
DOSERING EN ADMINISTRATIE
Essentiële hypertensie
De dosis ISOPTIN SR 120 mg moet individueel worden bepaald door middel van titratie en het geneesmiddel moet met voedsel worden toegediend. Start de therapie met 180 mg verapamil HCl met aanhoudende afgifte, ISOPTIN SR, 's ochtends gegeven. Lagere aanvangsdoses van 120 mg per dag kunnen gerechtvaardigd zijn bij patiënten die mogelijk een verhoogde respons op verapamil hebben (bijv. ouderen of kleine mensen enz.). Opwaartse titratie moet gebaseerd zijn op de therapeutische werkzaamheid en veiligheid, wekelijks en ongeveer 24 uur na de vorige dosis geëvalueerd. De antihypertensieve effecten van ISOPTIN SR zijn duidelijk binnen de eerste week van de behandeling.
Als er geen adequate respons wordt verkregen met 180 mg ISOPTIN SR 240 mg, kan de dosis op de volgende manier omhoog worden getitreerd:
Bij het overschakelen van ISOPTIN met onmiddellijke afgifte naar ISOPTIN SR kan de totale dagelijkse dosis in milligram hetzelfde blijven.
HOE GELEVERD
ISOPTIN® SR 240 mg tabletten worden geleverd als lichtgroene, capsulevormige, filmomhulde tabletten met breukstreep die 240 mg verapamilhydrochloride bevatten. De tablet heeft aan de ene kant de inscriptie "pp" en aan de andere kant "ST". ISOPTIN® SR 180 mg-tabletten worden geleverd als lichtroze, ovale, filmomhulde tabletten met een breukstreep die 180 mg verapamilhydrochloride bevatten. De tablet heeft aan de ene kant de inscriptie "pp" en aan de andere kant "SK". De ISOPTIN® SR 120 mg tabletten worden geleverd als lichtpaarse, ovale, filmomhulde tabletten die 120 mg verapamilhydrochloride bevatten. De tablet heeft aan de ene kant de inscriptie "p" en aan de andere kant "SC".
240 mg (lichtgroen)- Fles van 100- NDC # 10631-490-01 Fles van 500- NDC # 10631-490-05 180 mg (lichtroze)- Fles van 100- NDC # 10631-489-01 120 mg (licht violet)- Fles van 100- NDC # 10631-488-01
Opslag
Bewaren bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan tot 15 °–30 ° C (59 °– 86 ° F) [zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ].
Beschermen tegen licht en vocht.
Doseer in een strakke, lichtbestendige container zoals gedefinieerd in de USP.
U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op: 1-800-FDA-1088.
Gefabriceerd door: Halo Pharmaceutical Inc. Whippany, NJ 07981, VS Gefabriceerd door: Ranbaxy Laboratories Inc. Jacksonville, FL 32257 VS. oktober 2011
BIJWERKINGEN
Ernstige bijwerkingen komen soms voor wanneer de behandeling met verapamil wordt gestart met opwaartse dosistitratie binnen de aanbevolen enkelvoudige en totale dagelijkse dosis. Zien WAARSCHUWINGEN voor de bespreking van hartfalen, hypotensie, verhoogde leverenzymen, AV-blok en snelle ventriculaire respons. Reversibele (na stopzetting van verapamil) niet-obstructieve, paralytische ileus is zelden gemeld in verband met het gebruik van verapamil. De volgende reacties op oraal toegediende verapamil kwamen voor met snelheden van meer dan 1,0% of kwamen voor met lagere snelheden, maar leken duidelijk geneesmiddelgerelateerd in klinische onderzoeken bij 4.954 patiënten.
Verhoogde leverenzymen
(zien WAARSCHUWINGEN )
In klinische onderzoeken met betrekking tot de beheersing van de ventriculaire respons bij gedigitaliseerde patiënten met atriale fibrillatie of atriale flutter, kwamen ventriculaire frequenties lager dan 50/min in rust voor bij 15% van de patiënten en trad asymptomatische hypotensie op bij 5% van de patiënten.
De volgende reacties, gemeld bij 1,0% of minder van de patiënten, traden op onder omstandigheden (open onderzoeken, marketingervaring) waarbij een causaal verband onzeker is; ze worden vermeld om de arts te wijzen op een mogelijke relatie.
Cardiovasculair: angina pectoris, atrioventriculaire dissociatie, pijn op de borst, claudicatio, myocardinfarct, hartkloppingen, purpura (vasculitis), syncope.
Spijsverteringsstelsel: diarree, droge mond, gastro-intestinale klachten, gingivale hyperplasie.
Hemic en lymfatisch: ecchymose of blauwe plekken.
Zenuwstelsel: cerebrovasculair accident, verwardheid, evenwichtsstoornissen, slapeloosheid, spierkrampen, parasthesie, psychotische symptomen, beverigheid, slaperigheid, extrapiramidale symptomen.
Huid: artralgie en huiduitslag, exantheem, haaruitval hyperkeratose, maculae, zweten, urticaria, Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme.
Speciale zintuigen: wazig zien, oorsuizen.
Urogenitaal: gynaecomastie, impotentie, galactorroe/hyperprolactinemie, vaak plassen, vlekkerige menstruatie.
Behandeling van acute cardiovasculaire bijwerkingen
De frequentie van cardiovasculaire bijwerkingen waarvoor behandeling nodig is, is zeldzaam, daarom is de ervaring met de behandeling ervan beperkt. Wanneer ernstige hypotensie of een compleet AV-blok optreedt na orale toediening van verapamil, moeten onmiddellijk de juiste noodmaatregelen worden genomen, bijv. intraveneus toegediende isoproterenol HCl, norepinefrinebitartraat, atropinesulfaat (allemaal in de gebruikelijke doses) of calciumgluconaat (10% oplossing). ). Bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (IHSS) moeten alfa-adrenerge middelen (fenylefrine HCl, metaraminolbitartraat of methoxamine HCl) worden gebruikt om de bloeddruk te handhaven, en isoproterenol en noradrenaline moeten worden vermeden. Indien verdere ondersteuning nodig is, kan (dopamine HCl of dobutamine HCl) worden toegediend. De werkelijke behandeling en dosering moeten afhangen van de ernst van de klinische situatie en het oordeel en de ervaring van de behandelend arts.
DRUG-INTERACTIES
Hypotensie en bradyaritmieën zijn waargenomen bij patiënten die gelijktijdig teletromycine kregen, een antibioticum in de ketolidenklasse van antibiotica.
HMG-CoA-reductaseremmers
Het gebruik van HMG-CoA-reductaseremmers die CYP3A4-substraten zijn in combinatie met verapamil is in verband gebracht met meldingen van myopathie/rabdomyolyse.
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg verapamil met 80 mg simvastatine resulteerde in een 2,5 maal hogere blootstelling aan simvastatine dan na simvastatine alleen. Beperk de dosis simvastatine bij patiënten die verapamil gebruiken tot 10 mg per dag. Beperk de dagelijkse dosis lovastatine tot 40 mg. Lagere start- en onderhoudsdoses van andere CYP3A4-substraten (bijv. atorvastatine) kunnen nodig zijn, aangezien verapamil de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen kan verhogen.
Clonidine
Sinusbradycardie resulterend in ziekenhuisopname en het inbrengen van een pacemaker is gemeld in verband met het gelijktijdig gebruik van clonidine met verapamil. Controleer de hartslag bij patiënten die gelijktijdig verapamil en clonidine krijgen.
Cytochroom-inductoren/remmers
In vitro metabole onderzoeken geven aan dat verapamil wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C18. Er zijn klinisch significante interacties gemeld met remmers van CYP3A4 (bijv. erytromycine, ritonavir) die een verhoging van de plasmaspiegels van verapamil veroorzaakten, terwijl inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine) een verlaging van de plasmaspiegels van verapamil hebben veroorzaakt. Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op geneesmiddelinteracties. .
Aspirine
In enkele gemelde gevallen heeft gelijktijdige toediening van verapamil met aspirine geleid tot een langere bloedingstijd dan waargenomen met aspirine alleen.
Grapefruit SAP
De inname van grapefruitsap kan de geneesmiddelspiegels van verapamil verhogen.
Bètablokkers
Gelijktijdige therapie met bèta-adrenerge blokkers en verapamil kan resulteren in additieve negatieve effecten op de hartslag, atrioventriculaire geleiding en/of hartcontractiliteit. De combinatie van verapamil met vertraagde afgifte en bèta-adrenerge blokkers is niet onderzocht. Er zijn echter meldingen geweest van overmatige bradycardie en AV-blok, waaronder een volledig hartblok, wanneer de combinatie is gebruikt voor de behandeling van hypertensie. Voor hypertensieve patiënten kunnen de risico's van gecombineerde therapie opwegen tegen de mogelijke voordelen. De combinatie mag alleen met voorzichtigheid en nauwlettend toezicht worden gebruikt.
Asymptomatische bradycardie (36 slagen/min) met een zwervende atriale pacemaker is waargenomen bij een patiënt die gelijktijdig timolol (een bèta-adrenerge blokker) oogdruppels en orale verapamil kreeg.
Een afname van de klaring van metoprolol en propranolol is waargenomen wanneer een van beide geneesmiddelen gelijktijdig met verapamil wordt toegediend. Er is een variabel effect waargenomen wanneer verapamil en atenolol samen werden gegeven.
Digitalis
Klinisch gebruik van verapamil bij gedigitaliseerde patiënten heeft aangetoond dat de combinatie goed wordt verdragen als de digoxinedoses correct worden aangepast. Chronische behandeling met verapamil kan de serumdigoxinespiegels tijdens de eerste week van de behandeling met 50 tot 75% verhogen, en dit kan leiden tot digitalistoxiciteit. Bij patiënten met levercirrose wordt de invloed van verapamil op de digoxinekinetiek vergroot. Verapamil kan de totale lichaamsklaring en de extrarenale klaring van digitoxine verminderen met respectievelijk 27% en 29%. Onderhouds- en digitaliseringsdoses moeten worden verlaagd wanneer verapamil wordt toegediend, en de patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd om over- of onderdigitalisering te voorkomen. Wanneer overdigitalisering wordt vermoed, moet de dagelijkse dosis digitalis worden verlaagd of tijdelijk worden stopgezet. Na stopzetting van ISOPTIN (verapamil HCl), moet de patiënt opnieuw worden beoordeeld om onderdigitalisering te voorkomen.
Antihypertensiva
Verapamil, gelijktijdig toegediend met orale antihypertensiva (bijv. vaatverwijders, angiotensine-converterende enzymremmers, diuretica, bètablokkers) zal gewoonlijk een additief effect hebben op het verlagen van de bloeddruk. Patiënten die deze combinaties krijgen, moeten goed worden gecontroleerd. Gelijktijdig gebruik van middelen die de alfa-adrenerge functie verzwakken met verapamil kan leiden tot een verlaging van de bloeddruk die bij sommige patiënten excessief is. Een dergelijk effect werd waargenomen in één onderzoek na gelijktijdige toediening van verapamil en prazosine.
Anti-aritmische middelen
Disopyramide
Totdat gegevens over mogelijke interacties tussen verapamil en disopyramidefosfaat zijn verkregen, mag disopyramide niet worden toegediend binnen 48 uur vóór of 24 uur na toediening van verapamil.
Flecaïnide
Een onderzoek bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de gelijktijdige toediening van flecaïnide en verapamil bijkomende effecten kan hebben op de contractiliteit van het myocard, AV-geleiding en repolarisatie. Gelijktijdige therapie met flecaïnide en verapamil kan resulteren in een additief negatief inotroop effect en verlenging van de atrioventriculaire geleiding.
kinidine
Bij een klein aantal patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (IHSS) resulteerde gelijktijdig gebruik van verapamil en kinidine in significante hypotensie. Totdat er meer gegevens zijn verkregen, moet gecombineerde therapie van verapamil en kinidine bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie waarschijnlijk worden vermeden.
De elektrofysiologische effecten van kinidine en verapamil op AV-geleiding werden bestudeerd bij 8 patiënten. Verapamil ging de effecten van kinidine op AV-geleiding significant tegen. Er is melding gemaakt van verhoogde kinidinespiegels tijdens behandeling met verapamil.
nitraten
Verapamil is gelijktijdig toegediend met kort- en langwerkende nitraten zonder ongewenste geneesmiddelinteracties. Het farmacologische profiel van beide geneesmiddelen en de klinische ervaring suggereren gunstige interacties.
Ander
Alcohol
Het is gebleken dat verapamil de eliminatie van ethanol aanzienlijk remt, wat resulteert in verhoogde ethanolconcentraties in het bloed die de bedwelmende effecten van alcohol kunnen verlengen. (Zien KLINISCHE FARMACOLOGIE , Farmacokinetiek en metabolisme ).
cimetidine
De interactie tussen cimetidine en chronisch toegediend verapamil is niet onderzocht. Variabele resultaten op de klaring zijn verkregen in acute onderzoeken met gezonde vrijwilligers; de klaring van verapamil was verminderd of onveranderd.
Lithium
Verhoogde gevoeligheid voor de effecten van lithium (neurotoxiciteit) is gemeld tijdens gelijktijdige behandeling met verapamil-lithium; Er is waargenomen dat lithuim-niveaus soms toenemen, soms afnemen en soms onveranderd blijven. Patiënten die beide geneesmiddelen krijgen, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
Carbamazepine
Verapamil kan de carbamazepineconcentraties verhogen tijdens gecombineerde therapie. Dit kan bijwerkingen van carbamazepine veroorzaken, zoals diplopie, hoofdpijn, ataxie of duizeligheid.
rifampicijn
Therapie met rifampicine kan de biologische beschikbaarheid van oraal verapamil aanzienlijk verminderen.
fenobarbital
Behandeling met fenobarbital kan de klaring van verapamil verhogen.
Cyclosporine
Behandeling met verapamil kan de serumspiegels van ciclosporine verhogen.
theofylline
Behandeling met verapamil kan de klaring remmen en de plasmaspiegels van theofylline verhogen.
Inhalatie-anesthetica
Dierproeven hebben aangetoond dat inhalatie-anesthetica de cardiovasculaire activiteit onderdrukken door de inwaartse beweging van calciumionen te verminderen. Bij gelijktijdig gebruik moeten inhalatie-anesthetica en calciumantagonisten, zoals verapamil, elk zorgvuldig worden getitreerd om overmatige cardiovasculaire depressie te voorkomen.
Neuromusculaire blokkerende middelen
Klinische gegevens en dierstudies suggereren dat verapamil de activiteit van neuromusculaire blokkers (curare-achtig en depolariserend) kan versterken. Het kan nodig zijn om de dosis verapamil en/of de dosis van de neuromusculair blokkerende stof te verlagen wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
WAARSCHUWINGEN
Hartfalen
Verapamil heeft een negatief inotroop effect dat bij de meeste patiënten wordt gecompenseerd door zijn afterload-reductie (verminderde systemische vasculaire weerstand) eigenschappen zonder een netto verslechtering van de ventriculaire prestatie. In klinische ervaring met 4.954 patiënten ontwikkelden 87 (1,8%) congestief hartfalen of longoedeem. Verapamil moet worden vermeden bij patiënten met ernstige linkerventrikeldisfunctie (bijv. ejectiefractie minder dan 30%, of matige tot ernstige symptomen van hartfalen) en bij patiënten met enige mate van ventriculaire disfunctie die een bèta-adrenerge blokker krijgen (zie DRUG-INTERACTIES ). Patiënten met een mildere ventriculaire disfunctie moeten, indien mogelijk, onder controle worden gehouden met optimale doses digitalis en/of diuretica vóór behandeling met verapamil (let op interacties met digoxine onder: VOORZORGSMAATREGELEN).
Hypotensie
Af en toe kan de farmacologische werking van verapamil een verlaging van de bloeddruk tot onder het normale niveau veroorzaken, wat kan leiden tot duizeligheid of symptomatische hypotensie. De incidentie van hypotensie waargenomen bij 4.954 patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken was 2,5%. Bij hypertensieve patiënten zijn verlagingen van de bloeddruk onder normaal ongebruikelijk. Kanteltafeltesten (60 graden) konden geen orthostatische hypotensie induceren.
Verhoogde leverenzymen
Verhogingen van transaminasen met en zonder gelijktijdige verhogingen van alkalische fosfatase en bilirubine zijn gemeld. Dergelijke verhogingen waren soms van voorbijgaande aard en kunnen zelfs verdwijnen als de behandeling met verapamil wordt voortgezet. Verschillende gevallen van hepatocellulair letsel gerelateerd aan verapamil zijn bewezen door hernieuwde behandeling; de helft hiervan had klinische symptomen (malaise, koorts en/of pijn in het rechter bovenkwadrant) naast verhogingen van SGOT, SGPT en alkalische fosfatase. Periodieke controle van de leverfunctie bij patiënten die verapamil krijgen, is daarom verstandig.
Accessoire bypass (Wolff-Parkinson-White of Lown-Ganong-Levine)
Sommige patiënten met paroxysmale en/of chronische atriale fibrillatie of atriale flutter en een naast elkaar bestaande accessoire AV-route hebben een verhoogde antegrade geleiding ontwikkeld over de accessoire route waarbij de AV-knoop wordt omzeild, waardoor een zeer snelle ventriculaire respons of ventriculaire fibrillatie ontstaat na intraveneuze toediening van verapamil (of digitalis) . Hoewel een risico dat dit optreedt met orale verapamil niet is vastgesteld, kunnen dergelijke patiënten die orale verapamil krijgen een risico lopen en het gebruik ervan bij deze patiënten is gecontra-indiceerd (zie CONTRA-INDICATIES ). De behandeling is meestal DC-cardioversie. Cardioversie is veilig en effectief gebruikt na orale ISOPTIN.
Atrioventriculair blok
Het effect van verapamil op de AV-geleiding en de SA-knoop kan asymptomatisch eerstegraads AV-blok en voorbijgaande bradycardie veroorzaken, soms vergezeld van nodale ontsnappingsritmes. Verlenging van het PR-interval is gecorreleerd met de plasmaconcentraties van verapamil, vooral tijdens de vroege titratiefasen van de therapie. Hogere graden van AV-blok werden echter zelden (0,8%) waargenomen. Duidelijke eerstegraads blokkade of progressieve ontwikkeling naar tweede- of derdegraads AV-blok vereist een verlaging van de dosering of, in zeldzame gevallen, stopzetting van verapamil HCI en instelling van geschikte therapie, afhankelijk van de klinische situatie.
Patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (IHSS)
Bij 120 patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (de meesten van hen ongevoelig voor of intolerant voor propranolol) die werden behandeld met verapamil in doses tot 720 mg/dag, werd een verscheidenheid aan ernstige bijwerkingen waargenomen. Drie patiënten stierven aan longoedeem; ze hadden allemaal een ernstige obstructie van de uitstroom van het linkerventrikel en een voorgeschiedenis van linkerventrikeldisfunctie. Acht andere patiënten hadden longoedeem en/of ernstige hypotensie; abnormaal hoge (groter dan 20 mmHg) pulmonale wiggedruk en een duidelijke linkerventrikelobstructie waren aanwezig bij de meeste van deze patiënten. Gelijktijdige toediening van kinidine (zie: DRUG-INTERACTIES ging vooraf aan de ernstige hypotensie bij 3 van de 8 patiënten (van wie er 2 longoedeem ontwikkelden). Sinusbradycardie trad op bij 11% van de patiënten, tweedegraads AV-blok bij 4% en sinusarrest bij 2%. Het moet duidelijk zijn dat deze groep patiënten een ernstige ziekte had met een hoog sterftecijfer. De meeste bijwerkingen reageerden goed op dosisverlaging en slechts zelden hoefde de behandeling met verapamil te worden gestaakt.
PREVENTIEVE MAATREGELEN
Algemeen
Gebruik bij patiënten met verminderde leverfunctie
Aangezien verapamil sterk wordt gemetaboliseerd door de lever, moet het met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie. Ernstige leverdisfunctie verlengt de eliminatiehalfwaardetijd van verapamil met onmiddellijke afgifte tot ongeveer 14 tot 16 uur; daarom moet ongeveer 30% van de dosis die aan patiënten met een normale leverfunctie wordt gegeven, aan deze patiënten worden toegediend. Zorgvuldige controle op abnormale verlenging van het PR-interval of andere tekenen van overmatige farmacologische effecten (zie: OVERDOSERING ) zou moeten uitgevoerd worden.
Gebruik bij patiënten met verzwakte (verminderde) neuromusculaire transmissie
Er is gemeld dat verapamil de neuromusculaire transmissie vermindert bij patiënten met spierdystrofie van Duchenne, het herstel van de neuromusculair blokkerende stof vecuronium verlengt en een verergering van myasthenia gravis veroorzaakt. Het kan nodig zijn om de dosering van verapamil te verlagen wanneer het wordt toegediend aan patiënten met een verzwakte neuromusculaire transmissie.
Gebruik bij patiënten met een verminderde nierfunctie
Ongeveer 70% van een toegediende dosis verapamil wordt uitgescheiden als metabolieten in de urine. Verapamil wordt niet verwijderd door hemodialyse. Totdat er meer gegevens beschikbaar zijn, moet verapamil met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een verminderde nierfunctie. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op abnormale verlenging van het PR-interval of andere tekenen van overdosering (zie: OVERDOSERING ).
Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
Een 18 maanden durend toxiciteitsonderzoek bij ratten, bij een laag veelvoud (6-voudig) van de maximaal aanbevolen dosis voor de mens, en niet de maximaal getolereerde dosis, suggereerde geen tumorverwekkend potentieel. Er was geen bewijs van een carcinogeen potentieel van verapamil toegediend in de voeding van ratten gedurende twee jaar in doses van respectievelijk 10, 35 en 120 mg/kg per dag of ongeveer 1x, 3,5x en 12x de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen. dosis (480 mg per dag of 9,6 mg/kg/dag).
Verapamil was niet mutageen in de Ames-test in 5 teststammen met 3 mg per plaat, met of zonder metabolische activering.
Studies bij vrouwelijke ratten bij dagelijkse voedingsdoses tot 5,5 keer (55 mg/kg/dag) de maximaal aanbevolen dosis voor de mens lieten geen verminderde vruchtbaarheid zien. Effecten op de mannelijke vruchtbaarheid zijn niet vastgesteld.
Zwangerschap
Zwangerschap Categorie C Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij konijnen en ratten met orale doses tot respectievelijk 1,5 (15 mg/kg/dag) en 6 (60 mg/kg/dag) maal de orale dagelijkse dosis voor mensen, en er zijn geen aanwijzingen voor teratogeniteit gebleken. Bij de rat was dit veelvoud van de dosis voor de mens echter embryocide en vertraagde de groei en ontwikkeling van de foetus, waarschijnlijk vanwege nadelige maternale effecten die worden weerspiegeld in de verminderde gewichtstoename van de moederdieren. Van deze orale dosis is ook aangetoond dat het hypotensie veroorzaakt bij ratten. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de respons van de mens, mag dit medicijn alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dit duidelijk nodig is. Verapamil passeert de placentabarrière en kan bij de bevalling worden gedetecteerd in het bloed van de navelstrengader.
Bevalling
Het is niet bekend of het gebruik van verapamil tijdens de bevalling of bevalling onmiddellijke of vertraagde nadelige effecten op de foetus heeft, of dat het de duur van de bevalling verlengt of de noodzaak voor een tangverlossing of andere obstetrische interventie vergroot. Dergelijke bijwerkingen zijn niet gemeld in de literatuur, ondanks een lange geschiedenis van gebruik van verapamil in Europa bij de behandeling van cardiale bijwerkingen van bèta-adrenerge agonisten die worden gebruikt om vroegtijdige bevalling te behandelen.
Moeders die borstvoeding geven
Verapamil wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen van verapamil, moet de borstvoeding worden gestaakt terwijl verapamil wordt toegediend.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid van ISOPTIN-tabletten bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
OVERDOSERING
Overdosering met verapamil kan leiden tot uitgesproken hypotensie, bradycardie en afwijkingen van het geleidingssysteem (bijv. junctioneel ritme met AV-dissociatie en een hoge mate van AV-blok, inclusief asystolie). Andere symptomen secundair aan hypoperfusie (bijv. metabole acidose, hyperglykemie, hyperkaliëmie, nierdisfunctie en convulsies) kunnen duidelijk zijn.
Behandel alle overdoses van verapamil als ernstig en houd de observatie gedurende ten minste 48 uur [vooral ISOPTIN® SR (verapamilhydrochloride)] bij voorkeur onder continue ziekenhuiszorg. Vertraagde farmacodynamische gevolgen kunnen optreden met de formulering met aanhoudende afgifte. Van verapamil is bekend dat het de gastro-intestinale transittijd verkort.
Bij overdosering is af en toe gemeld dat tabletten van ISOPTIN SR 240 mg concreties vormen in de maag of darmen. Deze concreties zijn niet zichtbaar op gewone röntgenfoto's van de buik, en geen enkel medisch middel voor gastro-intestinale lediging is van bewezen werkzaamheid bij het verwijderen ervan. Endoscopie kan redelijkerwijs worden overwogen in gevallen van massale overdosering wanneer de symptomen ongewoon lang aanhouden.
Behandeling van overdosering moet ondersteunend zijn. Bèta-adrenerge stimulatie of parenterale toediening van calciumoplossingen kan de calciumionenstroom over het langzame kanaal verhogen en is effectief gebruikt bij de behandeling van opzettelijke overdosering met verapamil. Voortgezette behandeling met hoge doses calcium kan een reactie veroorzaken. In enkele gemelde gevallen werd een overdosis met calciumkanaalblokkers die aanvankelijk ongevoelig was voor atropine, beter op deze behandeling ontvankelijk wanneer de patiënten grote doses calciumchloride kregen (bijna 1 gram/uur gedurende meer dan 24 uur). Verapamil kan niet worden verwijderd door hemodialyse. Klinisch significante hypotensieve reacties of een hoge mate van AV-blok moeten worden behandeld met respectievelijk vasopressor of cardiale pacing. Asystolie moet worden behandeld met de gebruikelijke maatregelen, waaronder cardiopulmonale reanimatie.
CONTRA-INDICATIES
Verapamil HCl is gecontra-indiceerd bij:
KLINISCHE FARMACOLOGIE
ISOPTIN (verapamil HCl) is een calciumion-influxremmer (trage kanaalblokker of calciumionantagonist) die zijn farmacologische effecten uitoefent door de instroom van ionisch calcium door het celmembraan van de arteriële gladde spier en in geleidende en contractiele myocardcellen te moduleren .
Werkingsmechanisme
Essentiële hypertensie
ISOPTIN oefent antihypertensieve effecten uit door de systemische vasculaire weerstand te verminderen, meestal zonder orthostatische verlaging van de bloeddruk of reflextachycardie; bradycardie (frequentie lager dan 50 slagen/min) komt soms voor (1,4%). Tijdens isometrische of dynamische inspanning verandert ISOPTIN de systolische hartfunctie niet bij patiënten met een normale ventriculaire functie. ISOPTIN verandert de totale serumcalciumspiegels niet. Eén rapport suggereerde echter dat calciumspiegels boven het normale bereik het therapeutische effect van ISOPTIN kunnen veranderen.
Andere farmacologische acties van ISOPTIN zijn de volgende:
ISOPTIN (verapamil HCl) verwijdt de belangrijkste kransslagaders en coronaire arteriolen, zowel in normale als ischemische regio's, en is een krachtige remmer van coronaire hartspasmen, zowel spontaan als door ergonovine veroorzaakt. Deze eigenschap verhoogt de myocardiale zuurstofafgifte bij patiënten met coronaire hartspasmen en is verantwoordelijk voor de effectiviteit van ISOPTIN bij vasospastische (Prinzmetal of variant) en onstabiele angina in rust. Of dit effect een rol speelt bij klassieke inspanningsangina is niet duidelijk, maar onderzoeken naar inspanningstolerantie hebben geen toename aangetoond van het maximale inspanningsdruk-product, een algemeen aanvaarde maatstaf voor zuurstofgebruik. Dit suggereert dat, in het algemeen, verlichting van spasmen of verwijding van kransslagaders geen belangrijke factor is bij klassieke angina.
ISOPTIN vermindert regelmatig de totale systemische weerstand (afterload) waartegen het hart zowel in rust als bij een bepaald inspanningsniveau werkt door perifere arteriolen te verwijden.
Elektrische activiteit door de AV-knoop hangt in belangrijke mate af van de calciuminstroom door het langzame kanaal. Door de instroom van calcium te verminderen, verlengt ISOPTIN de effectieve refractaire periode binnen de AV-knoop en vertraagt het de AV-geleiding op een frequentiegerelateerde manier.
Het normale sinusritme wordt meestal niet beïnvloed, maar bij patiënten met sick sinus-syndroom kan ISOPTIN interfereren met het genereren van sinusknoopimpulsen en kan het sinusarrest of sinoatriaal blok veroorzaken. Atrioventriculair blok kan optreden bij patiënten zonder reeds bestaande geleidingsdefecten (zie: WAARSCHUWINGEN ).
ISOPTIN verandert de normale atriale actiepotentiaal of intraventriculaire geleidingstijd niet, maar verlaagt de amplitude, de depolarisatiesnelheid en geleiding in depressieve atriale vezels. ISOPTIN kan de antegrade effectieve refractaire periode van accessoire bypass-kanalen verkorten. Versnelling van de ventriculaire frequentie en/of ventriculaire fibrillatie is gemeld bij patiënten met atriale flutter of atriale fibrillatie en een naast elkaar bestaande accessoire AV-route na toediening van verapamil (zie WAARSCHUWINGEN ).
ISOPTIN heeft een lokale anesthetische werking die 1,6 keer die van procaïne is op equimolaire basis. Het is niet bekend of deze actie belangrijk is bij de doseringen die bij de mens worden gebruikt.
Farmacokinetiek en metabolisme
Met de formulering met onmiddellijke afgifte wordt meer dan 90% van de oraal toegediende dosis ISOPTIN geabsorbeerd. Vanwege de snelle biotransformatie van verapamil tijdens de eerste passage door de portale circulatie, varieert de biologische beschikbaarheid van 20% tot 35%. Piekplasmaconcentraties worden bereikt tussen 1 en 2 uur na orale toediening. Chronische orale toediening van 120 mg ISOPTIN om de 6 uur resulteerde in plasmaspiegels van verapamil variërend van 125 tot 400 ng/ml, waarbij af en toe hogere waarden werden gemeld. Er bestaat een niet-lineaire correlatie tussen de toegediende verapamildosis en de verapamilplasmaspiegels.
Bij vroege dosistitratie met verapamil bestaat er een verband tussen de plasmaconcentraties van verapamil en de verlenging van het PR-interval. Bij chronische toediening kan deze relatie echter verdwijnen. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd in onderzoeken met enkelvoudige doses varieerde van 2,8 tot 7,4 uur. In dezelfde onderzoeken nam de halfwaardetijd na herhaalde dosering toe tot een bereik van 4,5 tot 12,0 uur (na minder dan 10 opeenvolgende doses met een tussenpoos van 6 uur). De halfwaardetijd van verapamil kan toenemen tijdens titratie. Er is geen verband vastgesteld tussen de plasmaconcentratie van verapamil en een verlaging van de bloeddruk.
Veroudering kan de farmacokinetiek van verapamil beïnvloeden. De eliminatiehalfwaardetijd kan bij ouderen verlengd zijn.
In onderzoeken met meerdere doses onder nuchtere omstandigheden was de biologische beschikbaarheid gemeten door AUC van ISOPTIN SR 240 mg vergelijkbaar met ISOPTIN met onmiddellijke afgifte; absorptiesnelheden waren natuurlijk verschillend. In een gerandomiseerde, enkelvoudige dosis, cross-over studie met gezonde vrijwilligers produceerde toediening van 240 mg ISOPTIN SR met voedsel piekplasmaconcentraties van verapamil van 79 ng/ml, tijd tot piekplasmaconcentratie van verapamil van 7,71 uur en AUC (0-24 uur) ) van 841 ng-uur/ml. Wanneer ISOPTIN SR werd toegediend aan nuchtere proefpersonen, was de piekplasmaconcentratie van verapamil 164 ng/ml; tijd tot piekplasmaconcentratie van verapamil was 5,21 uur; en de AUC (0-24 uur) was 1.478 ng-uur/ml. Vergelijkbare resultaten werden aangetoond voor plasma-norverapamil. Voedsel produceert dus een verminderde biologische beschikbaarheid (AUC) maar een smallere piek-tot-dalverhouding. Een goede correlatie tussen dosis en respons is niet beschikbaar, maar gecontroleerde onderzoeken met ISOPTIN SR 120 mg hebben de effectiviteit aangetoond van doses die vergelijkbaar zijn met de effectieve doses ISOPTIN (onmiddellijke afgifte).
Bij een gezonde man ondergaat oraal toegediende ISOPTIN een uitgebreid metabolisme in de lever. Twaalf metabolieten zijn geïdentificeerd in plasma; alle behalve norverapamil zijn alleen in sporenhoeveelheden aanwezig. Norverapamil kan steady-state plasmaconcentraties bereiken die ongeveer gelijk zijn aan die van verapamil zelf. De cardiovasculaire activiteit van norverapamil blijkt ongeveer 20% van die van verapamil te zijn. Ongeveer 70% van een toegediende dosis wordt binnen 5 dagen als metabolieten uitgescheiden in de urine en 16% of meer in de feces. Ongeveer 3% tot 4% wordt als onveranderd geneesmiddel in de urine uitgescheiden. Ongeveer 90% is gebonden aan plasma-eiwitten. Bij patiënten met leverinsufficiëntie is het metabolisme van verapamil met onmiddellijke afgifte vertraagd en de eliminatiehalfwaardetijd verlengd tot 14 tot 16 uur (zie PREVENTIEVE MAATREGELEN ); het distributievolume is verhoogd en de plasmaklaring is verlaagd tot ongeveer 30% van normaal. De waarden voor de klaring van verapamil suggereren dat patiënten met een leverfunctiestoornis therapeutische verapamilplasmaconcentraties kunnen bereiken met een derde van de orale dagelijkse dosis die nodig is voor patiënten met een normale leverfunctie.
Na vier weken orale toediening (120 mg eenmaal daags), werden verapamil- en norverapamilspiegels waargenomen in het cerebrospinale vocht met een geschatte verdelingscoëfficiënt van 0,06 voor verapamil en 0,04 voor norverapamil.
Bij tien gezonde mannen resulteerde toediening van oraal verapamil (80 mg om de 8 uur gedurende 6 dagen) en een enkele orale dosis ethanol (0,8 g/kg) in een stijging van 17% in de gemiddelde piek-ethanolconcentraties (106,45 ± 21,40 tot 124,23 ± 24,74 mg•uur/dL) vergeleken met placebo. Het gebied onder de curve van de ethanolconcentratie in het bloed ten opzichte van de tijd (AUC over 12 uur) nam toe met 30% (365,67 ± 93,52 tot 475,07 ± 97,24 mg•uur/dl). De AUC's van verapamil waren positief gecorreleerd (r = 0,71) met verhoogde AUC-waarden in het bloed van ethanol. (Zien PREVENTIEVE MAATREGELEN : DRUG-INTERACTIES .)
Hemodynamiek en myocardiaal metabolisme
ISOPTIN vermindert afterload en myocardiale contractiliteit. Verbeterde linkerventrikel diastolische functie bij patiënten met IHSS en patiënten met coronaire hartziekte is ook waargenomen met ISOPTIN-therapie. Bij de meeste patiënten, inclusief die met een organische hartziekte, wordt de negatieve inotrope werking van ISOPTIN tegengegaan door een verlaging van de afterload en wordt de hartindex gewoonlijk niet verlaagd. Bij patiënten met ernstige linkerventrikeldisfunctie (bijv. pulmonale wiggedruk hoger dan 20 mmHg of ejectiefractie lager dan 30%), of bij patiënten die bèta-adrenerge blokkers of andere cardiodepressiva gebruiken, kan echter een verslechtering van de ventriculaire functie optreden (zie DRUG-INTERACTIES ).
Longfunctie
ISOPTIN veroorzaakt geen bronchoconstrictie en heeft daarom geen invloed op de ademhalingsfunctie.
Dierfarmacologie en/of diertoxicologie
In chronische diertoxicologische studies veroorzaakte verapamil veranderingen in de lenticulaire en/of hechtingslijnen bij 30 mg/kg/dag of meer en bij 62,5 mg/kg/dag of meer openlijke cataracten bij de beagle-hond maar niet bij de rat. Het ontstaan van cataract als gevolg van verapamil is niet gemeld bij de mens.
PATIËNT INFORMATIE
Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de WAARSCHUWINGEN en PREVENTIEVE MAATREGELEN secties.