Behandeling van bloeddruk: Inderal 10mg, 20mg, 40mg, 80mg Propranolol Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.

Wat is Inderal en hoe wordt het gebruikt?

Inderal 20 mg is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen hoge bloeddruk (hypertensie), migraine, pijn op de borst (angina pectoris), hartritmestoornissen en andere aandoeningen van de bloedsomloop, als preventief middel tegen hartaanvallen en om migraine te verminderen. Inderal 20 mg kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.

Inderal behoort tot een klasse geneesmiddelen die antidysritmica, II, bètablokkers, niet-selectieve, anti-angineuze middelen, antimigrainemiddelen worden genoemd.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Inderal?

Inderal kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

• langzame of onregelmatige hartslagen,
• duizeligheid,
• piepende ademhaling,
• moeite met ademhalen,
• kortademigheid,
• zwelling,
• snelle gewichtstoename,
• plotselinge zwakte,
• zichtproblemen,
• verlies van coördinatie (vooral bij een kind met hemangioom in het gezicht of hoofd),
• koud gevoel in handen en voeten,
• depressie,
• verwardheid,
• hallucinaties,
• misselijkheid,
• pijn in de bovenbuik,
• jeuk,
• moe gevoel,
• verlies van eetlust,
• donkere urine,
• kleikleurige ontlasting,
• geel worden van de huid of ogen (geelzucht),
• hoofdpijn,
• honger,
• zwakheid,
• zweten,
• prikkelbaarheid,
• duizeligheid,
• snelle hartslag,
• zenuwachtig voelen,
• bleke huid,
• blauwe of paarse huid,
• drukte,
• huilen,
• niet willen eten,
• koud hebben,
• slaperigheid,
• zwakke of oppervlakkige ademhaling,
• toevallen (convulsies),
• verlies van bewustzijn,
• koorts,
• keelpijn,
• zwelling in uw gezicht of tong,
• branden in je ogen, en
• huidpijn gevolgd door een rode of paarse huiduitslag die zich uitbreidt en blaarvorming en vervelling veroorzaakt

Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.

De meest voorkomende bijwerkingen van Inderal 10 mg zijn:

• misselijkheid,
• braken,
• diarree,
• constipatie,
• buikkrampen,
• verminderde zin in seks,
• impotentie,
• moeite hebben met een orgasme,
• slaapproblemen (slapeloosheid), en
• zich moe voelen

Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Inderal. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.

Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.

Het etiket van dit product is mogelijk herzien nadat deze bijsluiter bij de productie is gebruikt. Ga voor meer productinformatie en de huidige bijsluiter naar www.wyeth.com of bel onze afdeling medische communicatie gratis op 1-888-383-1733

OMSCHRIJVING

Inderal® (propranololhydrochloride) is een synthetisch bèta-adrenerge receptorblokkerend middel dat chemisch wordt beschreven als 2-propanol, 1-[(1-methylethyl)amino]-3-(1-naftalenyloxy)-, hydrochloride, (±)-. De moleculaire en structurele formules zijn:

Propranololhydrochloride is een stabiele, witte, kristallijne vaste stof die gemakkelijk oplosbaar is in water en ethanol. Het molecuulgewicht is 295,80.

Inderal (propranolol) is verkrijgbaar als tabletten van 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg en 80 mg voor orale toediening.

De inactieve ingrediënten in Inderal (propranolol) tabletten zijn: lactose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en stearinezuur. Bovendien bevatten Inderal (propranolol) 10 mg en 80 mg tabletten FD&C Yellow No. 6 en D&C Yellow No. 10; Inderal (propranolol) 20 mg-tabletten bevatten FD & C Blue No. 1; Inderal (propranolol) 40 mg tabletten bevatten FD&C Blue No. 1, FD&C Yellow No. 6 en D&C Yellow No. 10; Inderal (propranolol) 60 mg tabletten bevatten D&C Red nr. 30.

INDICATIES

Hypertensie

Inderal is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie. Het kan alleen worden gebruikt of in combinatie met andere antihypertensiva, in het bijzonder een thiazidediureticum. Inderal 40 mg is niet geïndiceerd voor de behandeling van hypertensieve noodgevallen.

Angina pectoris als gevolg van coronaire atherosclerose

Inderal is geïndiceerd om de frequentie van angina pectoris te verlagen en de inspanningstolerantie te verhogen bij patiënten met angina pectoris.

Atriale fibrillatie

Inderal 10 mg is geïndiceerd om de ventriculaire frequentie te regelen bij patiënten met atriale fibrillatie en een snelle ventriculaire respons.

Myocardinfarct

Inderal 40 mg is geïndiceerd om de cardiovasculaire mortaliteit te verminderen bij patiënten die de acute fase van een myocardinfarct hebben overleefd en klinisch stabiel zijn.

Migraine

Inderal is geïndiceerd voor de profylaxe van gewone migrainehoofdpijn. De werkzaamheid van propranolol bij de behandeling van een begonnen migraineaanval is niet vastgesteld en propranolol is niet geïndiceerd voor dergelijk gebruik.

Essentiële tremor

Inderal 40 mg is geïndiceerd voor de behandeling van familiale of erfelijke essentiële tremor. Familiale of essentiële tremor bestaat uit onwillekeurige, ritmische, oscillerende bewegingen, meestal beperkt tot de bovenste ledematen. Het is afwezig in rust, maar treedt op wanneer het ledemaat in een vaste houding wordt gehouden of tegen de zwaartekracht in en tijdens actieve beweging. Inderal 20 mg veroorzaakt een vermindering van de tremoramplitude, maar niet van de tremorfrequentie. Inderal 20 mg is niet geïndiceerd voor de behandeling van tremor geassocieerd met Parkinsonisme.

Hypertrofische subaortische stenose

Inderal 20 mg verbetert de functionele klasse van NYHA bij symptomatische patiënten met hypertrofische subaortastenose.

feochromocytoom

Inderal is geïndiceerd als aanvulling op alfa-adrenerge blokkade om de bloeddruk onder controle te houden en de symptomen van catecholamine-afscheidende tumoren te verminderen.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Algemeen

Vanwege de variabele biologische beschikbaarheid van propranolol moet de dosis individueel worden aangepast op basis van de respons.

Hypertensie

De gebruikelijke aanvangsdosering is tweemaal daags 40 mg Inderal 10 mg, of het nu alleen wordt gebruikt of wordt toegevoegd aan een diureticum. De dosering kan geleidelijk worden verhoogd totdat een adequate bloeddrukcontrole is bereikt. De gebruikelijke onderhoudsdosering is 120 mg tot 240 mg per dag. In sommige gevallen kan een dosering van 640 mg per dag nodig zijn. De tijd die nodig is voor een volledige antihypertensieve respons op een bepaalde dosering is variabel en kan variëren van enkele dagen tot enkele weken.

Hoewel een tweemaaldaagse dosering effectief is en een verlaging van de bloeddruk gedurende de dag kan handhaven, kunnen sommige patiënten, vooral wanneer lagere doses worden gebruikt, tegen het einde van het doseringsinterval van 12 uur een lichte stijging van de bloeddruk ervaren. Dit kan worden geëvalueerd door de bloeddruk tegen het einde van het doseringsinterval te meten om te bepalen of er gedurende de dag voldoende controle wordt gehandhaafd. Als de controle niet adequaat is, kan een grotere dosis of een driemaal daagse therapie een betere controle opleveren.

Angina Pectoris

Van totale dagelijkse doses van 80 mg tot 320 mg Inderal 40 mg, bij orale toediening, tweemaal daags, driemaal daags of viermaal daags, is aangetoond dat het de inspanningstolerantie verhoogt en ischemische veranderingen in het ECG vermindert. Als de behandeling moet worden stopgezet, moet de dosering geleidelijk worden verlaagd over een periode van enkele weken. (Zien WAARSCHUWINGEN .)

Atriale fibrillatie

De aanbevolen dosering is drie- of viermaal daags 10 mg tot 30 mg Inderal voor de maaltijd en voor het slapengaan.

Myocardinfarct

In de Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT) was de aanvangsdosis 40 mg driemaal daags, met titratie na 1 maand tot 60 mg tot 80 mg driemaal daags, zoals getolereerd. De aanbevolen dagelijkse dosering is 180 mg tot 240 mg Inderal per dag in verdeelde doses. Hoewel een tid-regime werd gebruikt in de BHAT en een qid-regime in de Norwegian Multicenter Trial, is er een redelijke basis voor het gebruik van een tid of bid. regime (zie Farmacodynamiek en klinische effecten ). De effectiviteit en veiligheid van dagelijkse doseringen van meer dan 240 mg voor de preventie van cardiale mortaliteit zijn niet vastgesteld. Er kunnen echter hogere doseringen nodig zijn om naast elkaar bestaande ziekten zoals angina of hypertensie (zie hierboven) effectief te behandelen.

Migraine

De aanvangsdosis is 80 mg Inderal 40 mg per dag, verdeeld over verschillende doses. Het gebruikelijke effectieve dosisbereik is 160 mg tot 240 mg per dag. De dosering kan geleidelijk worden verhoogd om een optimale migraineprofylaxe te bereiken. Als er geen bevredigende respons wordt verkregen binnen vier tot zes weken na het bereiken van de maximale dosis, moet de behandeling met Inderal 10 mg worden stopgezet. Het kan raadzaam zijn om het medicijn geleidelijk af te bouwen over een periode van enkele weken.

Essentiële tremor

De aanvangsdosering is 40 mg Inderal 40 mg tweemaal daags. Een optimale vermindering van essentiële tremor wordt gewoonlijk bereikt met een dosis van 120 mg per dag. Soms kan het nodig zijn om 240 mg tot 320 mg per dag toe te dienen.

Hypertrofische subaortische stenose

De gebruikelijke dosering is drie- of viermaal daags 20 mg tot 40 mg Inderal 80 mg voor de maaltijd en voor het slapengaan.

feochromocytoom

De gebruikelijke dosering is 60 mg Inderal 80 mg per dag in verdeelde doses gedurende drie dagen voorafgaand aan de operatie als aanvullende therapie bij alfa-adrenerge blokkade. Voor de behandeling van inoperabele tumoren is de gebruikelijke dosering 30 mg per dag in verdeelde doses als aanvullende therapie bij alfa-adrenerge blokkade.

HOE GELEVERD

Inderal ® (propranololhydrochloride) tabletten

INDERAAL 10 —Elke zeshoekige, oranje tablet met breukgleuf, bedrukt met een "I" en bedrukt met "INDERAL 10", bevat 10 mg propranololhydrochloride, in flessen van 100 ( NDC 24090) en 5.000 ( NDC 24090-421-88).

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 20° tot 25° C (68° tot 77° F); excursies toegestaan tot 15° tot 30° C (59° tot 86° F).

Doseer in een goed gesloten container zoals gedefinieerd in de USP.

INDERAAL 20 —Elke zeshoekige, blauwe tablet met breukgleuf, bedrukt met een "I" en bedrukt met "INDERAL 20", bevat 20 mg propranololhydrochloride, in flessen van 100 ( NDC 24090-422-88).

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 20° tot 25° C (68° tot 77° F); excursies toegestaan tot 15° tot 30° C (59° tot 86° F).

Doseer in een goed gesloten, lichtbestendige container zoals gedefinieerd in de USP.

Bescherm tegen licht.

Gebruik de doos om de inhoud tegen licht te beschermen.

INDERAAL 40 —Elke zeshoekige, groene tablet met breukgleuf, bedrukt met een "I" en bedrukt met "INDERAL 40", bevat 40 mg propranololhydrochloride, in flessen van 100 ( NDC 24090) en 5.000 ( NDC 24090-424-88).

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 20° tot 25° C (68° tot 77° F); excursies toegestaan tot 15° tot 30° C (59° tot 86° F).

Doseer in een goed gesloten, lichtbestendige container zoals gedefinieerd in de USP.

Bescherm tegen licht.

Gebruik de doos om de inhoud tegen licht te beschermen.

INDERAAL 60 -Elke zeshoekige, roze tablet met breukgleuf, bedrukt met een "I" en bedrukt met "INDERAL 60", bevat 60 mg propranololhydrochloride, in flessen van 100 ( NDC 24090-426-88).

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 20° tot 25° C (68° tot 77° F); excursies toegestaan tot 15° tot 30° C (59° tot 86° F).

Doseer in een goed gesloten container zoals gedefinieerd in de USP.

INDERAAL 80 -Elke zeshoekige, gele tablet met breukgleuf, bedrukt met een "I" en bedrukt met "INDERAL 80", bevat 80 mg propranololhydrochloride, in flessen van 100 ( NDC 24090-428-88).

Bewaren bij 20° tot 25° C (68° tot 77° F); excursies toegestaan tot 15° tot 30° C (59° tot 86° F). [Zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur]

Doseer in een goed gesloten container zoals gedefinieerd in de USP.

Gefabriceerd voor Akrimax Pharmaceuticals, LLC Cranford, NJ 07016. Door Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Philadelphia, PA 19101. Op de markt gebracht en gedistribueerd door Akrimax Pharmaceuticals, LLC Cranford, NJ 07016. Herzien 11/10

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen, maar er is onvoldoende systematische verzameling van gegevens om een schatting van hun frequentie te ondersteunen. Binnen elke categorie worden bijwerkingen gerangschikt in afnemende volgorde van ernst. Hoewel veel bijwerkingen mild en van voorbijgaande aard zijn, vereisen sommige het staken van de behandeling.

Propranololhydrochloride (Inderal® (propranolol))

Cardiovasculair: Congestief hartfalen; hypotensie; intensivering van AV-blok; bradycardie; trombocytopenische purpura; arteriële insufficiëntie, meestal van het Raynaud-type; paresthesie van handen.

Centraal zenuwstelsel: Omkeerbare mentale depressie die zich ontwikkelt tot catatonie; mentale depressie gemanifesteerd door slapeloosheid, vermoeidheid, zwakte, vermoeidheid; een acuut reversibel syndroom dat wordt gekenmerkt door desoriëntatie voor tijd en plaats, geheugenverlies op korte termijn, emotionele labiliteit, licht vertroebeld sensorium, verminderde prestaties op neuropsychometrie; hallucinaties; visuele stoornissen; levendige dromen; licht gevoel in het hoofd. Totale dagelijkse doses van meer dan 160 mg (indien toegediend als verdeelde doses van meer dan 80 mg elk) kunnen in verband worden gebracht met een verhoogde incidentie van vermoeidheid, lethargie en levendige dromen.

Gastro-intestinaal: Mesenteriale arteriële trombose; ischemische colitis; misselijkheid, braken, epigastrische nood, buikkrampen, diarree, constipatie.

Allergisch: Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties; laryngospasme en ademnood; faryngitis en agranulocytose; koorts gecombineerd met pijn en keelpijn; erythemateuze uitslag.

Ademhaling: Bronchospasme.

Hematologische: Agranulocytose; niet-trombocytopenische purpura; trombocytopenische purpura.

Auto immuun: In uiterst zeldzame gevallen is systemische lupus erythematosus gemeld.

Diversen: Mannelijke impotentie. Alopecia, LE-achtige reacties, psoriasiforme huiduitslag, droge ogen en de ziekte van Peyronie zijn zelden gemeld. Oculomucocutane reacties van de huid, sereuze membranen en conjunctiva die zijn gemeld voor een bètablokker (practolol) zijn niet in verband gebracht met propranolol.

Huid: Stevens-Johnson-syndroom; toxische epidermale necrolyse; exfoliatieve dermatitis; erythema multiforme; netelroos.

Hydrochloorthiazide

Cardiovasculair: Orthostatische hypotensie (kan verergeren door alcohol, barbituraten of verdovende middelen).

Centraal zenuwstelsel: Duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, xanthopsie, paresthesieën.

Gastro-intestinaal: Pancreatitis; geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht); sialadenitis; anorexia, misselijkheid, braken, maagirritatie, krampen, diarree, constipatie.

Overgevoeligheid: Anafylactische reacties; necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis); ademnood inclusief pneumonitis; koorts; urticaria, huiduitslag, purpura, lichtgevoeligheid.

Hematologische: Aplastische anemie, agranulocytose, leukopenie, trombocytopenie.

Huid: Erythema multiforme inclusief Stevens-Johnson-syndroom, exfoliatieve dermatitis inclusief toxische epidermale necrolyse.

Diversen: Hyperglykemie, glycosurie; hyperurikemie; spierspasmen; zwakheid; rusteloosheid; voorbijgaand wazig zien.

Wanneer de bijwerkingen matig of ernstig zijn, moet de dosering van thiazide worden verlaagd of moet de therapie worden stopgezet.

DRUG-INTERACTIES

Propranolol hvdrochloride (Inderal® (propranolol))

Patiënten die catecholamine-afbrekende geneesmiddelen zoals reserpine krijgen, moeten nauwlettend worden geobserveerd als Inderide wordt toegediend. De toegevoegde catecholamine-blokkerende werking kan een overmatige vermindering van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel in rust veroorzaken, wat kan resulteren in hypotensie, uitgesproken bradycardie, vertigo, syncope aanvallen of orthostatische hypotensie.

Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten die een bètablokker krijgen een calciumkanaalblokkerend geneesmiddel krijgen toegediend, met name intraveneus verapamil, omdat beide middelen de myocardiale contractiliteit of atrioventriculaire geleiding kunnen onderdrukken. In zeldzame gevallen heeft gelijktijdig intraveneus gebruik van een bètablokker en verapamil geleid tot ernstige bijwerkingen, vooral bij patiënten met ernstige cardiomyopathie, congestief hartfalen of recent myocardinfarct.

Zowel digitalisglycosiden als bètablokkers vertragen de atrioventriculaire geleiding en verlagen de hartslag. Gelijktijdig gebruik kan het risico op bradycardie verhogen.

Afzwakking van het antihypertensieve effect van bèta-adrenoceptorblokkers door niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen is gemeld.

Hypotensie en hartstilstand zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van propranolol en haloperidol.

Aluminiumhydroxidegel vermindert de intestinale absorptie van propranolol aanzienlijk.

Alcohol kan, bij gelijktijdig gebruik met propranolol, de plasmaspiegels van propranolol verhogen.

Fenytoïne, fenobarbiton en rifampicine versnellen de klaring van propranolol.

Chloorpromazine, bij gelijktijdig gebruik met propranolol, resulteert in verhoogde plasmaspiegels van beide geneesmiddelen.

Antipyrine en lidocaïne hebben een verminderde klaring bij gelijktijdig gebruik met propranolol.

Thyroxine kan resulteren in een lager dan verwachte TS-concentratie bij gelijktijdig gebruik met propranolol.

Cimetidine verlaagt het levermetabolisme van propranolol, vertraagt de eliminatie en verhoogt de bloedspiegels.

De theofyllineklaring wordt verminderd bij gelijktijdig gebruik met propranolol.

Hydrochloorthiazide

Thiazidegeneesmiddelen kunnen de respons op tubocurarine verhogen.

Thiaziden kunnen de arteriële respons op noradrenaline verminderen. Deze vermindering is niet voldoende om de effectiviteit van het pressormiddel voor therapeutisch gebruik uit te sluiten.

De insulinebehoefte bij diabetespatiënten kan verhoogd, verlaagd of onveranderd zijn. Hypokaliëmie kan optreden tijdens gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of ACTH.

Geneesmiddel-/laboratoriumtestinteracties

Hydrochloorthiazide

Thiaziden kunnen de serum-FBI-spiegels verlagen zonder tekenen van schildklierstoornissen.

Thiaziden moeten worden stopgezet voordat tests voor de bijschildklierfunctie worden uitgevoerd (zie: "VOORZORGSMAATREGELEN—Algemeen" ).

WAARSCHUWINGEN

Propranololhydrochloride (Inderal® (propranolol))

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, zijn in verband gebracht met de toediening van propranolol en hydrochloorthiazide (zie "ONGEWENSTE REACTIES" ).

Hartfalen: Sympathische stimulatie is een essentieel onderdeel dat de bloedsomloop ondersteunt bij congestief hartfalen, en remming met bètablokkade brengt altijd het potentiële gevaar met zich mee dat de contractiliteit van het myocard verder wordt verlaagd en hartfalen wordt versneld. Propranolol werkt selectief zonder de inotrope werking van digitalis op de hartspier (dwz die van het ondersteunen van de kracht van myocardiale contracties) af te schaffen. Bij patiënten die al digitalis krijgen, kan de positieve inotrope werking van digitalis worden verminderd door het negatieve inotrope effect van propranolol.

Patiënten zonder een voorgeschiedenis van hartfalen: Aanhoudende depressie van het myocardium gedurende een bepaalde periode kan in sommige gevallen leiden tot hartfalen. In zeldzame gevallen is dit waargenomen tijdens propranololtherapie. Daarom moeten patiënten bij het eerste teken of symptoom van dreigend hartfalen volledig worden gedigitaliseerd en/of aanvullende diuretica krijgen, en de respons moet nauwkeurig worden geobserveerd: a) als hartfalen aanhoudt, ondanks adequate digitalisering en diuretische therapie, moet de behandeling met propranolol worden stopgezet (indien mogelijk geleidelijk); b) als tachyaritmie onder controle wordt gehouden, moeten de patiënten gecombineerd worden behandeld en moet de patiënt nauwlettend worden gevolgd totdat de dreiging van hartfalen voorbij is.

Niet-allergische bronchospasme (bijv. chronische bronchitis, emfyseem): PATINTEN MET BRONCHOSPASTISCHE ZIEKTEN MOETEN IN HET ALGEMEEN GEEN BTABLOKKER KRIJGEN . Propranolol moet met voorzichtigheid worden toegediend, aangezien het bronchodilatatie kan blokkeren die wordt veroorzaakt door endogene en exogene catecholamine-stimulatie van bèta-receptoren.

Zware operatie: Chronisch toegediende bètablokkerende therapie mag niet routinematig worden stopgezet voorafgaand aan een grote operatie, maar het verminderde vermogen van het hart om te reageren op reflexadrenerge stimuli kan de risico's van algemene anesthesie en chirurgische procedures vergroten.

Diabetes en hypoglykemie: Bèta-adrenerge blokkade kan het optreden van bepaalde tekenen en symptomen (polsslag- en drukveranderingen) van acute hypoglykemie bij labiele insulineafhankelijke diabetes voorkomen. Bij deze patiënten kan het moeilijker zijn om de insulinedosis aan te passen. Hypoglykemische aanval kan gepaard gaan met een plotselinge verhoging van de bloeddruk bij patiënten die propranolol gebruiken.

Behandeling met propranolol, vooral bij zuigelingen en kinderen, diabetisch of niet, is in verband gebracht met hypoglykemie, vooral tijdens vasten als voorbereiding op een operatie. Hypoglykemie is ook gevonden na dit type medicamenteuze behandeling en langdurige lichamelijke inspanning en is opgetreden bij nierinsufficiëntie, zowel tijdens dialyse als sporadisch bij patiënten die propranolol gebruiken.

Acute verhogingen van de bloeddruk zijn opgetreden na insuline-geïnduceerde hypoglykemie bij patiënten die propranolol gebruiken.

Thyrotoxicose: Bètablokkade kan bepaalde klinische symptomen van hyperthyreoïdie maskeren. Daarom kan abrupte stopzetting van propranolol worden gevolgd door een verergering van symptomen van hyperthyreoïdie, waaronder schildklierstorm. Propranolol kan de schildklierfunctietests veranderen, T4 verhogen en T3 omkeren, en T3 verlagen.

Wolff-Parkinson-White-syndroom: Er zijn verschillende gevallen gemeld waarin, na propranolol, de tachycardie werd vervangen door een ernstige bradycardie waarvoor een demand-pacemaker nodig was. In één geval resulteerde dit na een startdosering van 5 mg propranolol.

Huidreacties: Huidreacties, waaronder Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme en urticaria, zijn gemeld bij gebruik van propranolol (zie "ONGEWENSTE REACTIES" ).

Hydrochloorthiazide

Thiaziden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij ernstige nieraandoeningen. Bij patiënten met nierziekte kunnen thiaziden azotemie veroorzaken. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kunnen cumulatieve effecten van het geneesmiddel optreden.

Thiaziden dienen ook met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie of progressieve leverziekte, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenhuishouding een levercoma kunnen veroorzaken.

Thiaziden kunnen de werking van andere antihypertensiva versterken of versterken. Potentiëring vindt plaats met ganglionaire of perifere adrenerge blokkerende geneesmiddelen.

Gevoeligheidsreacties kunnen optreden bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergie of bronchiale astma. De mogelijkheid van exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes is gemeld.

Acute bijziendheid en secundair geslotenhoekglaucoom

Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een idiosyncratische reactie veroorzaken, resulterend in acute voorbijgaande bijziendheid en acuut geslotenhoekglaucoom. Symptomen zijn onder meer een acuut begin van verminderde gezichtsscherpte of oculaire pijn en treden meestal op binnen enkele uren tot weken na aanvang van het geneesmiddel. Onbehandeld acuut geslotenhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire behandeling is om zo snel mogelijk te stoppen met hydrochloorthiazide. Als de intraoculaire druk ongecontroleerd blijft, moeten mogelijk onmiddellijke medische of chirurgische behandelingen worden overwogen. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut geslotenhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicilline-allergie zijn.

PREVENTIEVE MAATREGELEN

Algemeen

Propranolol hydrochloride (Inderal®)

Propranolol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. Inderide is niet geïndiceerd voor de behandeling van hypertensieve noodgevallen.

Risico op anafylactische reactie Tijdens het gebruik van bètablokkers kunnen patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige anafylactische reactie op een verscheidenheid aan allergenen reactiever zijn op herhaalde blootstelling, hetzij per ongeluk, diagnostisch of therapeutisch. Dergelijke patiënten reageren mogelijk niet op de gebruikelijke doses epinefrine die worden gebruikt om allergische reacties te behandelen.

Hydrochloorthiazide

Alle patiënten die met thiazide worden behandeld, moeten worden geobserveerd op klinische tekenen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans, namelijk hyponatriëmie, hypochloremische alkalose en hypokaliëmie. Serum- en urine-elektrolytbepalingen zijn met name belangrijk wanneer de patiënt overmatig braakt of parenterale vloeistoffen krijgt. Medicatie zoals digitalis kan ook de serumelektrolyten beïnvloeden. Waarschuwingssignalen, ongeacht de oorzaak, zijn: droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken.

Hypokaliëmie kan optreden, vooral bij stevige diurese of wanneer ernstige cirrose aanwezig is.

Interferentie met een adequate orale inname van elektrolyten zal ook bijdragen aan hypokaliëmie. Hypokaliëmie kan de reactie van het hart op de toxische effecten van digitalis (bijv. verhoogde ventriculaire prikkelbaarheid) sensibiliseren of overdrijven.

Hypokaliëmie kan worden vermeden of behandeld door het gebruik van kaliumsupplementen of voedingsmiddelen met een hoog kaliumgehalte.

Elk chloridetekort is over het algemeen mild en vereist gewoonlijk geen specifieke behandeling, behalve in buitengewone omstandigheden (zoals bij lever- of nierziekte). Verdunningshyponatriëmie kan optreden bij oedemateuze patiënten bij warm weer; geschikte therapie is waterbeperking in plaats van toediening van zout, behalve in zeldzame gevallen wanneer de hyponatriëmie levensbedreigend is. Bij daadwerkelijke zoutuitputting is een geschikte vervanging de therapie van keuze.

Bij bepaalde patiënten die met thiazide worden behandeld, kan hyperurikemie optreden of kan uitgesproken jicht optreden.

Diabetes mellitus die latent is geweest, kan zich manifesteren tijdens de toediening van thiazide. De antihypertensieve effecten van het geneesmiddel kunnen worden versterkt bij patiënten die postsympathectomie hebben ondergaan.

Als progressieve nierinsufficiëntie duidelijk wordt, overweeg dan om de behandeling met diuretica te staken of stop te zetten.

De uitscheiding van calcium wordt verminderd door thiaziden. Pathologische veranderingen in de bijschildklier met hypercalciëmie en hypofosfatemie zijn waargenomen bij enkele patiënten die langdurig met thiazide werden behandeld. De gebruikelijke complicaties van hyperparathyreoïdie, zoals nierlithiasis, botresorptie en maagzweren, zijn niet waargenomen.

Laboratorium testen

Propranolol hvdrochloride (Inderal® (propranolol))

Verhoogde bloedureumspiegels bij patiënten met ernstige hartaandoeningen, verhoogd serumtransaminase, alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase.

Hydrochloorthiazide

Periodieke bepaling van serumelektrolyten om een mogelijke verstoring van de elektrolytenbalans te detecteren, moet met geschikte tussenpozen worden uitgevoerd.

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Combinaties van propranolol en hydrochloorthiazide zijn niet onderzocht op carcinogeen of mutageen potentieel of op mogelijke nadelige gevolgen voor de vruchtbaarheid.

Propranololhydrochloride (Inderal® (propranolol))

In studies met dieettoediening waarbij muizen en ratten tot 18 maanden werden behandeld met propranolol in doses tot 150 mg/kg/dag, was er geen bewijs van geneesmiddelgerelateerde tumorigenese.

In een onderzoek waarin zowel mannelijke als vrouwelijke ratten werden blootgesteld aan propranolol in hun voeding in concentraties tot 0,05%, vanaf 60 dagen voorafgaand aan de paring en gedurende de dracht en lactatie gedurende twee generaties, waren er geen effecten op de vruchtbaarheid. Op basis van verschillende resultaten van Ames-tests uitgevoerd door verschillende laboratoria, is er twijfelachtig bewijs voor een genotoxisch effect van propranolol in bacteriën (S.typhimurium-stam TA 1538).

Hydrochloorthiazide

Twee jaar durende voedingsstudies bij muizen en ratten, uitgevoerd onder auspiciën van het National Toxicology Program (NTP), brachten geen bewijs aan het licht van een carcinogeen potentieel van hydrochloorthiazide bij vrouwelijke muizen (in doses tot ongeveer 600 mg/kg/dag) of bij mannelijke muizen. en vrouwelijke ratten (in doses tot ongeveer 100 mg/kg/dag). Het NTP vond echter dubbelzinnig bewijs voor hepatocarcinogeniteit bij mannelijke muizen.

Hydrochloorthiazide was in vitro niet genotoxisch in de bacteriële mutageentest van Ames (S.typhimurium-stammen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 en TA 1538) of in de Chinese hamsterovariumtest (CHO) voor chromosomale afwijkingen. Evenmin was het in vivo genotoxisch in testen met behulp van kiemcelchromosomen van muizen, beenmergchromosomen van Chinese hamsters en het geslachtsgebonden recessieve letale eigenschapsgen van Drosophila. Positieve testresultaten werden verkregen in de in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogeniciteit), Mouse Lymphoma Cell (mutageniteit) en Aspergillus nidulans non-disjunction-assays.

Hydrochloorthiazide had geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid van muizen en ratten van beide geslachten in onderzoeken waarbij deze soorten via hun dieet werden blootgesteld aan doses tot respectievelijk 100 mg/kg en 4 mg/kg, voorafgaand aan de paring en tijdens de dracht .

Zwangerschap: Zwangerschap Categorie C

Combinaties van propranolol en hydrochloorthiazide zijn niet onderzocht op effecten op de zwangerschap bij dieren. Er zijn ook geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar propranolol, hydrochloorthiazide of inderide bij zwangere vrouwen. Inderide mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Propranololhydrochloride (Inderal® (propranolol))

In een reeks reproductie- en ontwikkelingstoxicologische onderzoeken werd propranolol tijdens de zwangerschap en borstvoeding via een sonde of via het dieet aan ratten gegeven. Bij doses van 150 mg/kg/dag (> 30 maal de dosis propranolol in de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis Inderide voor de mens), maar niet bij doses van 80 mg/kg/dag, ging de behandeling gepaard met embryotoxiciteit (verminderde worpgrootte). en verhoogde resorptieplaatsen) evenals neonatale toxiciteit (sterfgevallen). Propranolol werd ook toegediend (via het voer) aan konijnen (gedurende de dracht en lactatie) in doses tot wel 150 mg/kg/dag (> 45 maal de dosis propranolol in de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis Inderide voor de mens). Er werd geen bewijs van embryonale of neonatale toxiciteit waargenomen.

Intra-uteriene groeivertraging, kleine placenta's en aangeboren afwijkingen zijn gemeld bij menselijke pasgeborenen van wie de moeders propranolol kregen tijdens de zwangerschap. Pasgeborenen van wie de moeder propranolol kreeg bij de bevalling, vertoonden bradycardie, hypoglykemie en/of ademhalingsdepressie. Er moeten adequate voorzieningen beschikbaar zijn om deze zuigelingen bij de geboorte te controleren.

Hydrochloorthiazide

Studies waarin hydrochloorthiazide oraal werd toegediend aan drachtige muizen en ratten in doses tot respectievelijk 3000 en 1000 mg/kg/dag, leverden geen bewijs op van schade aan de foetus.

Thiaziden passeren de placentabarrière en komen voor in navelstrengbloed. Het gebruik van thiaziden bij zwangere vrouwen vereist dat het verwachte voordeel wordt afgewogen tegen mogelijke gevaren voor de foetus. Deze gevaren omvatten foetale of neonatale geelzucht, trombocytopenie en mogelijk andere bijwerkingen die bij volwassenen zijn opgetreden.

Moeders die borstvoeding geven

Propranololhydrochloride (Inderal®)

Propranolol wordt uitgescheiden in de moedermelk. Voorzichtigheid is geboden wanneer Inderide wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.

Hydrochloorthiazide

Thiaziden komen voor in moedermelk. Als het gebruik van het medicijn essentieel wordt geacht, moet de patiënt stoppen met borstvoeding geven.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Klinische onderzoeken met Inderide omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aangetoond.

Over het algemeen moet de dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig zijn, meestal beginnend aan het lage uiteinde van het doseringsbereik, als gevolg van de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling.

OVERDOSERING

Propranolol is niet significant dialyseerbaar. In geval van overdosering of overdreven respons, moeten de volgende maatregelen worden genomen:

Algemeen Als de inname recent is of kan zijn geweest, evacueer dan de maaginhoud en zorg ervoor dat longaspiratie wordt voorkomen.

Ondersteunende therapie : Hypotensie en bradycardie zijn gemeld na een overdosis propranolol en moeten op de juiste manier worden behandeld. Glucagon kan krachtige inotrope en chronotrope effecten hebben en kan met name nuttig zijn voor de behandeling van hypotensie of verminderde myocardiale functie na een overdosis propranolol. Voor een positief chronotroop effect moet glucagon intraveneus worden toegediend als 50150 mcg/kg, gevolgd door een continue infuus van 1-5 mg/uur. Isoproterenol, dopamine of fosfodiësteraseremmers kunnen ook nuttig zijn. Epinefrine kan echter ongecontroleerde hypertensie veroorzaken. Bradycardie kan worden behandeld met atropine of isoproterenol. Bij ernstige bradycardie kan tijdelijke hartstimulatie nodig zijn.

Het elektrocardiogram, de hartslag, de bloeddruk, de neurologische gedragsstatus en de balans van in- en output moeten worden gecontroleerd. Isoproterenol en aminofylline kunnen worden gebruikt voor bronchospasmen.

CONTRA-INDICATIES

Propranolol is gecontra-indiceerd bij 1) cardiogene shock; 2) sinusbradycardie en groter dan eerstegraads blokkade; 3) bronchiale astma; en 4) bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor propranololhydrochloride.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Algemeen

Propranolol is een niet-selectieve bèta-adrenerge receptorblokker die geen andere activiteit van het autonome zenuwstelsel bezit. Het concurreert specifiek met bèta-adrenerge receptoragonisten voor beschikbare receptorplaatsen. Wanneer propranolol de toegang tot bètareceptoren blokkeert, nemen de chronotrope, inotrope en vaatverwijdende reacties op bèta-adrenerge stimulatie evenredig af. Bij doseringen die hoger zijn dan vereist voor bètablokkade, oefent propranolol ook een kinidine-achtige of anesthetische membraanwerking uit, die de cardiale actiepotentiaal beïnvloedt. De betekenis van de membraanwerking bij de behandeling van aritmieën is onzeker.

Werkingsmechanisme

Het mechanisme van het antihypertensieve effect van propranolol is niet vastgesteld. Factoren die kunnen bijdragen aan de antihypertensieve werking zijn onder meer: (1) verminderd hartminuutvolume, (2) remming van de afgifte van renine door de nieren, en (3) vermindering van de uitstroom van tonische sympathische zenuw uit de vasomotorische centra in de hersenen. Hoewel de totale perifere weerstand aanvankelijk kan toenemen, past deze zich bij chronisch gebruik van propranolol weer aan tot of onder het niveau van voor de behandeling. De effecten van propranolol op het plasmavolume lijken gering en enigszins variabel.

Bij angina pectoris vermindert propranolol in het algemeen de zuurstofbehoefte van het hart bij een bepaald inspanningsniveau door de door catecholamine geïnduceerde verhogingen van de hartslag, systolische bloeddruk en de snelheid en mate van myocardiale contractie te blokkeren. Propranolol kan de zuurstofbehoefte verhogen door de lengte van de linkerventrikelvezel, de einddiastolische druk en de systolische ejectieperiode te verlengen. Het netto fysiologische effect van bèta-adrenerge blokkade is gewoonlijk gunstig en manifesteert zich tijdens inspanning door een vertraagd begin van pijn en een verhoogde werkcapaciteit.

Propranolol oefent zijn anti-aritmische effecten uit in concentraties geassocieerd met bèta-adrenerge blokkade, en dit lijkt het belangrijkste anti-aritmische werkingsmechanisme te zijn. In doseringen die hoger zijn dan vereist voor bètablokkade, oefent propranolol ook een kinidine-achtige of anesthetische membraanwerking uit, die de cardiale actiepotentiaal beïnvloedt. De betekenis van de membraanwerking bij de behandeling van aritmieën is onzeker.

Het mechanisme van het antimigraine-effect van propranolol is niet vastgesteld. Bèta-adrenerge receptoren zijn aangetoond in de piale vaten van de hersenen.

Het specifieke mechanisme van de antitremoreffecten van propranolol is niet vastgesteld, maar bèta-2 (niet-cardiale) receptoren kunnen hierbij betrokken zijn. Een centraal effect is ook mogelijk. Klinische studies hebben aangetoond dat Inderal (propranolol) gunstig is bij overdreven fysiologische en essentiële (familiale) tremor.

Farmacokinetiek en metabolisme van geneesmiddelen

Absorptie

Propranolol is zeer lipofiel en wordt na orale toediening bijna volledig geabsorbeerd. Het ondergaat echter een hoog first-pass-metabolisme door de lever en gemiddeld bereikt slechts ongeveer 25% van propranolol de systemische circulatie. Piekplasmaconcentraties treden ongeveer 1 tot 4 uur na een orale dosis op.

Toediening van eiwitrijk voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van propranolol met ongeveer 50% zonder verandering in tijd tot piekconcentratie, plasmabinding, halfwaardetijd of de hoeveelheid onveranderd geneesmiddel in de urine.

Verdeling

Ongeveer 90% van het circulerende propranolol is gebonden aan plasma-eiwitten (albumine en alfaïnezuurglycoproteïne). De binding is enantiomeer-selectief. Het S(-)-enantiomeer is bij voorkeur gebonden aan alfa1-glycoproteïne en het R(+)-enantiomeer is bij voorkeur gebonden aan albumine. Het distributievolume van propranolol is ongeveer 4 liter/kg.

Propranolol passeert de bloed-hersenbarrière en de placenta en wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Metabolisme en eliminatie

Propranolol wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij de meeste metabolieten in de urine verschijnen. Propranolol wordt gemetaboliseerd via drie primaire routes: aromatische hydroxylering (voornamelijk 4-hydroxylering), N-dealkylering gevolgd door verdere zijketenoxidatie en directe glucuronidering. Er wordt geschat dat de procentuele bijdragen van deze routes aan het totale metabolisme respectievelijk 42%, 41% en 17% zijn, maar met aanzienlijke variabiliteit tussen individuen. De vier belangrijkste metabolieten zijn propranololglucuronide, naftyloxymelkzuur en glucuronzuur, en sulfaatconjugaten van 4-hydroxypropranolol.

In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat de aromatische hydroxylering van propranolol voornamelijk wordt gekatalyseerd door polymorf CYP2D6. Zijketenoxidatie wordt voornamelijk gemedieerd door CYP1A2 en tot op zekere hoogte door CYP2D6. 4-hydroxypropranolol is een zwakke remmer van CYP2D6.

Propranolol is ook een substraat van CYP2C19 en een substraat voor de intestinale effluxtransporter, p-glycoproteïne (p-gp). Studies suggereren echter dat p-gp niet dosisbeperkend is voor de intestinale absorptie van propranolol in het gebruikelijke therapeutische dosisbereik.

Bij gezonde proefpersonen werd geen verschil waargenomen tussen CYP2D6 snelle metaboliseerders (EM's) en trage metaboliseerders (PM's) met betrekking tot orale klaring of eliminatiehalfwaardetijd. Gedeeltelijke klaring van 4-hydroxypropranolol was significant hoger en van naftyloxyazijnzuur significant lager in EMs dan PMs.

De plasmahalfwaardetijd van propranolol is 3 tot 6 uur.

enantiomeren

Propranolol is een racemisch mengsel van twee enantiomeren, R(+) en S(-). De S(-)-enantiomeer is ongeveer 100 keer zo krachtig als de R(+)-enantiomeer bij het blokkeren van bèta-adrenerge receptoren. Bij normale proefpersonen die orale doses racemisch propranolol kregen, waren de S(-)-enantiomeerconcentraties 40-90% hoger dan die van de R(+)-enantiomeer als gevolg van stereoselectief levermetabolisme. De klaring van het farmacologisch actieve S(-)-propranolol is lager dan R(+)-propranolol na intraveneuze en orale doses.

Speciale populaties

geriatrische

In een onderzoek onder 12 oudere (62-79 jaar oud) en 12 jonge (25-33 jaar oud) gezonde proefpersonen was de klaring van de S(-)-enantiomeer van propranolol bij ouderen verminderd. Bovendien was de halfwaardetijd van zowel R(+)- als S(-)-propranolol verlengd bij ouderen vergeleken met jongeren (11 uur vs. 5 uur).

De klaring van propranolol wordt verminderd bij veroudering als gevolg van een afname van de oxidatiecapaciteit (ringoxidatie en zijketenoxidatie). De conjugatiecapaciteit blijft ongewijzigd. In een onderzoek onder 32 patiënten in de leeftijd van 30 tot 84 jaar die een enkele dosis propranolol van 20 mg kregen, werd een omgekeerde correlatie gevonden tussen leeftijd en de partiële metabole klaring met 4-hydroxypropranolol (40HP-ringoxidatie) en met naftoxymelkzuur (NLA- zijketen oxidatie). Er werd geen correlatie gevonden tussen leeftijd en de partiële metabole klaring tot propranololglucuronide (PPLG-conjugatie).

Geslacht

In een onderzoek onder 9 gezonde vrouwen en 12 gezonde mannen had noch de toediening van testosteron, noch het regelmatige verloop van de menstruatiecyclus invloed op de plasmabinding van de propranolol-enantiomeren. Daarentegen was er een significante, hoewel niet-enantioselectieve vermindering van de binding van propranolol na behandeling met ethinylestradiol. Deze bevindingen zijn inconsistent met een andere studie, waarin de toediening van testosteroncypionaat de stimulerende rol van dit hormoon op het propranololmetabolisme bevestigde en concludeerde dat de klaring van propranolol bij mannen afhankelijk is van de circulerende concentraties van testosteron. Bij vrouwen vertoonde geen van de metabole klaringen van propranolol een significant verband met oestradiol of testosteron.

Ras

Een studie uitgevoerd bij 12 blanke en 13 Afro-Amerikaanse mannelijke proefpersonen die propranolol gebruikten, toonde aan dat bij steady state de klaring van R(+)- en S(-)-propranolol ongeveer 76% en 53% hoger was bij Afro-Amerikanen dan respectievelijk bij blanken.

Chinese proefpersonen hadden een groter aandeel (18% tot 45% hoger) ongebonden propranolol in het plasma in vergelijking met blanken, wat geassocieerd was met een lagere plasmaconcentratie van alfa1-zuurglycoproteïne.

Nierinsufficiëntie

In een onderzoek uitgevoerd bij 5 patiënten met chronisch nierfalen, 6 patiënten die regelmatig gedialyseerd werden en 5 gezonde proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis van 40 mg propranolol kregen, waren de piekplasmaconcentraties (Cmax) van propranolol in de groep met chronisch nierfalen waren 2 tot 3 keer hoger (161±41 ng/ml) dan die waargenomen bij de dialysepatiënten (47±9 ng/ml) en bij de gezonde proefpersonen (26±1 ng/ml). De plasmaklaring van propranolol was ook verminderd bij patiënten met chronisch nierfalen.

Studies hebben een vertraagde absorptiesnelheid en een verminderde halfwaardetijd van propranolol gemeld bij patiënten met nierfalen van verschillende ernst. Ondanks deze kortere plasmahalfwaardetijd waren de piekplasmaspiegels van propranolol 3-4 keer hoger en waren de totale plasmaspiegels van metabolieten tot 3 keer hoger bij deze patiënten dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie.

Chronisch nierfalen is in verband gebracht met een afname van het geneesmiddelmetabolisme via downregulatie van de levercytochroom P450-activiteit, wat resulteert in een lagere "first-pass"-klaring.

Propranolol is niet significant dialyseerbaar.

Leverinsufficiëntie

Propranolol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever. In een studie uitgevoerd bij 7 patiënten met cirrose en 9 gezonde proefpersonen die 80 mg oraal propranolol kregen om de 8 uur gedurende 7 doses, was de steady-state ongebonden propranololconcentratie bij patiënten met cirrose 3-voudig verhoogd in vergelijking met controles. Bij cirrose nam de halfwaardetijd toe tot 11 uur vergeleken met 4 uur (zie: PREVENTIEVE MAATREGELEN ).

Geneesmiddelinteracties

Interacties met substraten, remmers of inductoren van cytochroom P-450-enzymen Omdat het metabolisme van propranolol meerdere routes omvat in het cytochroom P-450-systeem (CYP2D6, 1A2, 2C19), gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door, of de activiteit beïnvloeden (inductie of remming) van een of meer van deze routes kunnen leiden tot klinisch relevante geneesmiddelinteracties (zie: DRUG-INTERACTIES onder PREVENTIEVE MAATREGELEN ).

Substraten of remmers van CYP2D6

Bloedspiegels en/of toxiciteit van propranolol kunnen worden verhoogd door gelijktijdige toediening met substraten of remmers van CYP2D6, zoals amiodaron, cimetidine, delavudine, fluoxetine, paroxetine, kinidine en ritonavir. Er werden geen interacties waargenomen met ranitidine of lansoprazol.

Substraten of remmers van CYP1A2

Bloedspiegels en/of toxiciteit van propranolol kunnen worden verhoogd door gelijktijdige toediening met substraten of remmers van CYP1A2, zoals imipramine, cimetidine, ciprofloxacine, fluvoxamine, isoniazide, ritonavir, theofylline, zileuton, zolmitriptan en rizatriptan.

Substraten of remmers van CYP2C19

Bloedspiegels en/of toxiciteit van propranolol kunnen worden verhoogd door gelijktijdige toediening met substraten of remmers van CYP2C19, zoals fluconazol, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide en tolbutamide. Er werd geen interactie waargenomen met omeprazol.

Inductoren van het levergeneesmiddelmetabolisme

Bloedspiegels van propranolol kunnen worden verlaagd door gelijktijdige toediening met inductoren zoals rifampicine, ethanol, fenytoïne en fenobarbital. Het roken van sigaretten induceert ook het levermetabolisme en het is aangetoond dat het de klaring van propranolol tot 77% verhoogt, wat resulteert in verlaagde plasmaconcentraties.

Cardiovasculaire geneesmiddelen Anti-aritmica

De AUC van propafenon wordt met meer dan 200% verhoogd door gelijktijdige toediening van propranolol.

Het metabolisme van propranolol wordt verminderd door gelijktijdige toediening van kinidine, wat leidt tot een twee-drievoudig verhoogde bloedconcentratie en een grotere mate van klinische bètablokkade.

Het metabolisme van lidocaïne wordt geremd door gelijktijdige toediening van propranolol, wat resulteert in een stijging van 25% van de lidocaïneconcentraties.

Calciumkanaalblokkers

De gemiddelde Cmax en AUC van propranolol worden verhoogd met respectievelijk 50% en 30% door gelijktijdige toediening van nisoldipine en met 80% en 47% door gelijktijdige toediening van nicardipine.

De gemiddelde Cmax en AUC van nifedipine worden verhoogd met respectievelijk 64% en 79% door gelijktijdige toediening van propranolol.

Propranolol heeft geen invloed op de farmacokinetiek van verapamil en norverapamil. Verapamil heeft geen invloed op de farmacokinetiek van propranolol.

Niet-cardiovasculaire geneesmiddelen

Migraine medicijnen

Toediening van zolmitriptan of rizatriptan met propranolol resulteerde in verhoogde concentraties van zolmitriptan (AUC verhoogd met 56% en Cmax met 37%) of rizatriptan (de AUC en Cmax waren verhoogd met respectievelijk 67% en 75%).

theofylline

Gelijktijdige toediening van theofylline met propranolol vermindert de orale klaring van theofylline met 30% tot 52%.

Benzodiazepinen

Propranolol kan het metabolisme van diazepam remmen, wat resulteert in verhoogde concentraties van diazepam en zijn metabolieten. Diazepam verandert de farmacokinetiek van propranolol niet.

De farmacokinetiek van oxazepam, triazolam, lorazepam en alprazolam wordt niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van propranolol.

Neuroleptica

Gelijktijdige toediening van langwerkende propranolol in doses hoger dan of gelijk aan 160 mg/dag resulteerde in verhoogde thioridazine-plasmaconcentraties variërend van 55% tot 369% en verhoogde thioridazine-metabolietconcentraties (mesoridazine) variërend van 33% tot 209%.

Gelijktijdige toediening van chloorpromazine met propranolol resulteerde in een stijging van 70% in de plasmaspiegel van propranolol.

Geneesmiddelen tegen maagzweren

Gelijktijdige toediening van propranolol met cimetidine, een niet-specifieke CYP450-remmer, verhoogde de AUC en Cmax van propranolol met respectievelijk 46% en 35%. Gelijktijdige toediening met aluminiumhydroxidegel (1200 mg) kan leiden tot een verlaging van de propranololconcentraties.

Gelijktijdige toediening van metoclopramide met het langwerkende propranolol had geen significant effect op de farmacokinetiek van propranolol.

Lipideverlagende medicijnen

Gelijktijdige toediening van colestyramine of colestipol met propranolol resulteerde in een verlaging van de propranololconcentraties tot 50%.

Gelijktijdige toediening van propranolol met lovastatine of pravastatine verminderde de AUC van beide met 18% tot 23%, maar veranderde hun farmacodynamiek niet. Propranolol had geen effect op de farmacokinetiek van fluvastatine.

Warfarine

Het is aangetoond dat gelijktijdige toediening van propranolol en warfarine de biologische beschikbaarheid van warfarine verhoogt en de protrombinetijd verlengt.

Alcohol

Gelijktijdig gebruik van alcohol kan de plasmaspiegels van propranolol verhogen.

Farmacodynamiek en klinische effecten

Hypertensie

In een retrospectief, ongecontroleerd onderzoek kregen 107 patiënten met een diastolische bloeddruk van 110 tot 150 mmHg propranolol 120 mg driemaal daags gedurende ten minste 6 maanden, naast diuretica en kalium, maar zonder ander antihypertensivum. Propranolol droeg bij aan de controle van de diastolische bloeddruk, maar de omvang van het effect van propranolol op de bloeddruk kan niet worden vastgesteld.

Angina Pectoris

In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 32 patiënten van beide geslachten, in de leeftijd van 32 tot 69 jaar, met stabiele angina, werd propranolol 100 mg driemaal daags toegediend gedurende 4 weken en bleek het effectiever te zijn dan placebo bij het verminderen van het aantal angina pectoris. episodes en bij het verlengen van de totale trainingstijd.

Atriale fibrillatie

In een rapport waarin de werkzaamheid van propranolol op lange termijn (5-22 maanden) werd onderzocht, kregen 10 patiënten in de leeftijd van 27 tot 80 jaar met atriale fibrillatie en ventriculaire frequentie >120 slagen per minuut ondanks digitalis, propranolol tot 30 mg driemaal daags. Zeven patiënten ( 70%) bereikte een verlaging van de ventriculaire frequentie tot

Myocardinfarct

De Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT) was een door het National Heart, Lung and Blood Institute gesponsorde multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie uitgevoerd in 31 Amerikaanse centra (plus één in Canada) bij 3.837 personen zonder voorgeschiedenis van ernstig congestief hartfalen of de aanwezigheid van recent hartfalen; bepaalde geleidingsdefecten; angina pectoris sinds het infarct, die de acute fase van een myocardinfarct had overleefd. Propranolol werd toegediend met driemaal daags 60 of 80 mg op basis van de bloedspiegels die werden bereikt tijdens een eerste proef van driemaal daags 40 mg. Therapie met Inderal (propranolol), begonnen 5 tot 21 dagen na het infarct, bleek de algehele mortaliteit te verminderen tot 39 maanden, de langste follow-up. Dit was vooral toe te schrijven aan een verlaging van de cardiovasculaire mortaliteit. Het beschermende effect van Inderal (propranolol) was consistent, ongeacht leeftijd, geslacht of plaats van infarct. Vergeleken met placebo was de totale mortaliteit na 12 maanden met 39% verminderd en met 26% over een gemiddelde follow-upperiode van 25 maanden. De Norwegian Multicenter Trial waarin propranolol werd toegediend in een dosis van 40 mg qid gaf algemene resultaten die de bevindingen in de BHAT ondersteunen.

Hoewel in de klinische onderzoeken driemaal of driemaal daags werd gedoseerd, bieden klinische, farmacologische en farmacokinetische gegevens een redelijke basis om te concluderen dat een tweemaal daagse dosering met propranolol voldoende zou moeten zijn bij de behandeling van patiënten na een infarct.

Migraine

In een 34 weken durende, placebo-gecontroleerde, 4-periode, dosis-vindende cross-over studie met een dubbelblinde gerandomiseerde behandelingsvolgorde, kregen 62 patiënten met migraine propranolol 20 tot 80 mg 3 of 4 maal daags. De hoofdpijneenheidsindex, een samenstelling van het aantal dagen met hoofdpijn en de bijbehorende ernst van de hoofdpijn, was significant verminderd voor patiënten die propranolol kregen in vergelijking met die op placebo.

Essentiële tremor

In een 2 weken durende, dubbelblinde, parallelle, placebo-gecontroleerde studie van 9 patiënten met essentiële of familiale tremor, verminderde propranolol, in een dosis die naar behoefte werd getitreerd van 40-80 mg driemaal daags, de ernst van de tremor in vergelijking met placebo.

Hypertrofische subaortische stenose

In een ongecontroleerde reeks van 13 patiënten met New York Heart Association (NYHA) klasse 2 of 3 symptomen en hypertrofische subaortische stenose gediagnosticeerd bij hartkatheterisatie, werd oraal propranolol 40-80 mg driemaal daags toegediend en patiënten werden tot 17 maanden gevolgd. Propranolol was voor de meeste patiënten geassocieerd met een verbeterde NYHA-klasse.

feochromocytoom

In een ongecontroleerde reeks van 3 patiënten met norepinefrine-afscheidend feochromocytoom die voorbehandeld waren met een alfa-adrenerge blokker (prazosine), resulteerde perioperatief gebruik van propranolol in doses van 40-80 mg driemaal daags in symptomatische bloeddrukcontrole.

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de WAARSCHUWINGEN en PREVENTIEVE MAATREGELEN secties.