Zithromax 500mg, 100mg, 250mg Azithromycin Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.

Let op: Antibiotica worden gebruikt om bacteriële infecties te behandelen en zijn NIET effectief tegen virussen, zoals het COVID-19-coronavirus.

Wat is Zithromax 250 mg of Z-PAK?

Zithromax 100 mg of Z-PAK (azitromycine) is een semi-synthetisch macrolide-antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van:

otitis media (middenoorontsteking),
tonsillitis,
keelontsteking,
bronchitis,
longontsteking,
en sinusitis veroorzaakt door gevoelige bacteriën.

Zithromax is ook effectief tegen verschillende seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's), zoals niet-gonokokken-urethritis en cervicitis. Zithromax 500 mg is beschikbaar in generieke vorm.

Wat zijn bijwerkingen van Zithromax 250 mg Z-PAK?

Vaak voorkomende bijwerkingen van Zithromax zijn onder meer:

diarree of dunne ontlasting,
misselijkheid,
buikpijn,
buikpijn,
braken,
constipatie,
duizeligheid,
vermoeidheid,
hoofdpijn,
vaginale jeuk of afscheiding,
nervositeit,
slaapproblemen (slapeloosheid),
huiduitslag of jeuk,
oorsuizen,
gehoorproblemen,
of verminderde smaak- of reukzin.

OMSCHRIJVING

ZITHROMAX (azitromycine-tabletten en orale suspensie) bevat de werkzame stof azithromycine, een macrolide antibacterieel geneesmiddel, voor orale toediening. Azithromycine heeft de chemische naam (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α -L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl- 3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy- 3-(dimethylamino)-a-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecaan-15-on. Azithromycine is afgeleid van erytromycine; het verschilt echter chemisch van erytromycine doordat een methyl-gesubstitueerd stikstofatoom in de lactonring is opgenomen. De molecuulformule is C38H72N2O12 en het molecuulgewicht is 749,0. Azithromycine heeft de volgende structuurformule:

Azithromycine, als het dihydraat, is een wit kristallijn poeder met de molecuulformule C38H72N2O12•2H2O en een molecuulgewicht van 785,0.

ZITHROMAX 500 mg tabletten bevatten azitromycinedihydraat overeenkomend met 600 mg azitromycine. Ze bevatten ook de volgende inactieve ingrediënten: dibasisch watervrij calciumfosfaat, gepregelatiniseerd zetmeel, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en een waterige filmomhulling bestaande uit hypromellose, titaniumdioxide, lactose en triacetine.

ZITHROMAX 250 mg voor orale suspensie wordt geleverd in een pakket voor eenmalig gebruik dat azitromycinedihydraat bevat, overeenkomend met 1 g azithromycine. Het bevat ook de volgende inactieve ingrediënten: colloïdaal siliciumdioxide, tribasisch natriumfosfaat, watervrij; gesproeidroogde kunstmatige bananensmaak, gesproeidroogde kunstmatige kersensmaak en sucrose.

INDICATIES

ZITHROMAX (azitromycine) voor injectie is een macrolide antibacterieel geneesmiddel dat is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met infecties veroorzaakt door gevoelige stammen van de aangewezen micro-organismen in de onderstaande aandoeningen.

Gemeenschap verworven pneumonie

door Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus of Streptococcus pneumoniae bij patiënten die een initiële intraveneuze therapie nodig hebben.

Eileiderontsteking

door Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae of Mycoplasma hominis bij patiënten die een initiële intraveneuze therapie nodig hebben. Als wordt vermoed dat anaërobe micro-organismen bijdragen aan de infectie, moet een antimicrobieel middel met anaërobe activiteit worden toegediend in combinatie met ZITHROMAX.

ZITHROMAX voor injectie moet zo nodig worden gevolgd door ZITHROMAX 250 mg via de orale route. [zien DOSERING EN ADMINISTRATIE ]

Gebruik

Om de ontwikkeling van geneesmiddelresistente bacteriën te verminderen en de werkzaamheid van ZITHROMAX (azitromycine) en andere antibacteriële geneesmiddelen te behouden, mag ZITHROMAX (azitromycine) alleen worden gebruikt voor de behandeling van infecties waarvan is aangetoond of waarvan wordt vermoed dat ze worden veroorzaakt door gevoelige bacteriën. Wanneer informatie over cultuur en gevoeligheid beschikbaar is, moet hiermee rekening worden gehouden bij het selecteren of wijzigen van antibacteriële therapie. Bij gebrek aan dergelijke gegevens kunnen lokale epidemiologie en gevoeligheidspatronen bijdragen aan de empirische selectie van therapie.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

[zien INDICATIES en KLINISCHE FARMACOLOGIE ]

Gemeenschap verworven pneumonie

De aanbevolen dosis ZITHROMAX 500 mg voor injectie voor de behandeling van volwassen patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie als gevolg van de aangegeven organismen is 500 mg als een enkele dagelijkse dosis via intraveneuze weg gedurende ten minste twee dagen. Intraveneuze therapie moet worden gevolgd door azitromycine via de orale weg in een enkele, dagelijkse dosis van 500 mg, toegediend als twee tabletten van 250 mg om een therapiekuur van 7 tot 10 dagen te voltooien. De timing van de overstap naar orale therapie dient te gebeuren naar goeddunken van de arts en in overeenstemming met de klinische respons.

Eileiderontsteking

De aanbevolen dosis ZITHROMAX voor injectie voor de behandeling van volwassen patiënten met bekkenontstekingsziekte als gevolg van de aangegeven organismen is 500 mg als een enkele dagelijkse dosis door de intraveneuze Rubrieken of subrubrieken die zijn weggelaten uit de volledige voorschrijfinformatie worden niet vermeld. route voor een of twee dagen. Intraveneuze therapie moet worden gevolgd door orale toediening van azitromycine in een enkele, dagelijkse dosis van 250 mg om een 7-daagse therapiekuur te voltooien. De timing van de overstap naar orale therapie dient te gebeuren naar goeddunken van de arts en in overeenstemming met de klinische respons.

Bereiding van de oplossing voor intraveneuze toediening

De infusaatconcentratie en infusiesnelheid voor ZITHROMAX voor injectie moeten ofwel 1 mg/ml gedurende 3 uur of 2 mg/ml gedurende 1 uur zijn. ZITHROMAX 250 mg voor injectie mag niet als bolus of als intramusculaire injectie worden gegeven.

reconstitutie

Bereid de initiële oplossing van ZITHROMAX voor injectie door 4,8 ml steriel water voor injectie toe te voegen aan de flacon van 500 mg en de flacon te schudden totdat al het geneesmiddel is opgelost. Aangezien ZITHROMAX 500 mg voor injectie onder vacuüm wordt geleverd, wordt aanbevolen een standaard 5 ml (niet-geautomatiseerde) spuit te gebruiken om ervoor te zorgen dat de exacte hoeveelheid van 4,8 ml steriel water wordt afgegeven. Elke ml gereconstitueerde oplossing bevat 100 mg azithromycine. Gereconstitueerde oplossing is 24 uur stabiel indien bewaard beneden 30°C (86°F).

Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes. Als deeltjes zichtbaar zijn in gereconstitueerde vloeistoffen, moet de geneesmiddeloplossing worden weggegooid.

Verdun deze oplossing verder vóór toediening zoals hieronder aangegeven.

Verdunning

Om azitromycine te leveren over een concentratiebereik van 1,0-2,0 mg/ml, breng 5 ml van de 100 mg/ml azitromycine-oplossing over in de juiste hoeveelheid van een van de onderstaande verdunningsmiddelen:

Normale zoutoplossing (0,9% natriumchloride) 1/2 Normale zoutoplossing (0,45% natriumchloride) 5% dextrose in water Ringer's lactaatoplossing 5% dextrose in 1/2 Normale zoutoplossing (0,45% natriumchloride) met 20 mEq KCl 5% dextrose in Ringer's lactaatoplossing 5% dextrose in 1/3 normale zoutoplossing (0,3% natriumchloride) 5% dextrose in 1/2 normale zoutoplossing (0,45% natriumchloride) Normosol®-M in 5% dextrose Normosol®-R in 5% dextrose

Raadpleeg de instructies van de Vial-Mate voor montage en reconstitutie bij gebruik met het Vial-Mate®-hulpmiddel voor geneesmiddelreconstitutie.

Andere intraveneuze stoffen, additieven of medicijnen mogen niet worden toegevoegd aan ZITHROMAX 100 mg voor injectie of gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.

Opslag

Indien verdund volgens de instructies (1,0 mg/ml tot 2,0 mg/ml), is ZITHROMAX voor injectie 24 uur stabiel bij of onder kamertemperatuur 30°C (86°F), of gedurende 7 dagen indien bewaard onder koeling 5° C (41°F).

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en sterke punten

ZITHROMAX voor injectie wordt geleverd in gevriesdroogde vorm in een injectieflacon van 10 ml overeenkomend met 500 mg azithromycine voor intraveneuze toediening.

Opslag en behandeling

ZITHROMAX wordt geleverd in gevriesdroogde vorm onder vacuüm in een injectieflacon van 10 ml equivalent aan 500 mg azithromycine voor intraveneuze toediening. Elke injectieflacon bevat ook natriumhydroxide en 413,6 mg citroenzuur.

Deze zijn als volgt verpakt:

10 injectieflacons van 500 mg NDC 0069-3150-83 10 injectieflacons van 500 mg met elk 1 Vial-Mate®-adapter NDC 0069-3150-14

Gedistribueerd door: Pfizer Labs Division opf Pfizer Inc New York, NY 10017. Herzien: aug. 2018

BIJWERKINGEN

Ervaring met klinische proeven

Omdat klinische onderzoeken onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel zijn waargenomen niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen mogelijk niet overeen met de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

In klinische onderzoeken naar intraveneuze azitromycine voor buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, waarbij 2 tot 5 IV-doses werden gegeven, waren de gemelde bijwerkingen licht tot matig van ernst en waren ze reversibel na stopzetting van het geneesmiddel. De meerderheid van de patiënten in deze onderzoeken had een of meer comorbide ziekten en kreeg gelijktijdig medicatie. Ongeveer 1,2% van de patiënten stopte met de intraveneuze behandeling met ZITHROMAX 500 mg en in totaal stopte 2,4% met de behandeling met azitromycine via intraveneuze of orale weg vanwege klinische of laboratoriumbijwerkingen.

In klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met pelvic inflammatory disease, waarbij 1 tot 2 IV-doses werden gegeven, stopte 2% van de vrouwen die monotherapie met azitromycine kregen en 4% die azitromycine plus metronidazol kregen de behandeling vanwege klinische bijwerkingen.

Klinische bijwerkingen die leidden tot stopzetting van deze onderzoeken waren gastro-intestinaal (buikpijn, misselijkheid, braken, diarree) en huiduitslag; laboratoriumbijwerkingen die leidden tot stopzetting waren verhogingen van de transaminasespiegels en/of alkalische fosfatasespiegels.

Over het algemeen waren de meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met behandeling bij volwassen patiënten die IV/orale ZITHROMAX kregen in onderzoeken naar buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie gerelateerd aan het maagdarmstelsel met diarree/dunne ontlasting (4,3%), misselijkheid (3,9%), buikpijn (2,7%) en braken (1,4%) wordt het vaakst gemeld.

Ongeveer 12% van de patiënten kreeg een bijwerking gerelateerd aan de intraveneuze infusie; de meest voorkomende waren pijn op de injectieplaats (6,5%) en lokale ontsteking (3,1%).

De meest voorkomende bijwerkingen die in verband werden gebracht met de behandeling van volwassen vrouwen die IV/orale ZITHROMAX kregen in onderzoeken naar bekkenontstekingsziekte, waren gerelateerd aan het maagdarmstelsel. Diarree (8,5%) en misselijkheid (6,6%) werden het vaakst gemeld, gevolgd door vaginitis (2,8%), buikpijn (1,9%), anorexia (1,9%), huiduitslag en pruritus (1,9%). Wanneer azitromycine in deze onderzoeken gelijktijdig met metronidazol werd toegediend, kreeg een groter deel van de vrouwen last van bijwerkingen als misselijkheid (10,3%), buikpijn (3,7%), braken (2,8%), reactie op de infusieplaats, stomatitis, duizeligheid of kortademigheid (allemaal op 1,9%.

Bijwerkingen die optraden met een frequentie van 1% of minder waren onder meer:

Gastro-intestinaal: Dyspepsie, winderigheid, mucositis, orale moniliasis en gastritis.

Zenuwstelsel: Hoofdpijn, slaperigheid.

Allergisch: Bronchospasme.

Speciale zintuigen: Smaak perversie.

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van azitromycine na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om op betrouwbare wijze hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan geneesmiddelen vast te stellen.

Bijwerkingen die zijn gemeld met azitromycine tijdens de postmarketingperiode bij volwassen en/of pediatrische patiënten waarvoor geen causaal verband kan worden vastgesteld, zijn onder meer:

Allergisch: Artralgie, oedeem, urticaria en angio-oedeem.

Cardiovasculair: Aritmieën waaronder ventriculaire tachycardie en hypotensie. Er zijn meldingen geweest van QT-verlenging en torsades de pointes.

Gastro-intestinaal: Anorexia, constipatie, dyspepsie, flatulentie, braken/diarree, pseudomembraneuze colitis, pancreatitis, orale candidiasis, pylorusstenose en meldingen van verkleuring van de tong.

Algemeen: Asthenie, paresthesie, vermoeidheid, malaise en anafylaxie (inclusief dodelijke afloop).

Urogenitaal: Interstitiële nefritis en acuut nierfalen en vaginitis.

Hematopoëtisch: Trombocytopenie.

Lever/gal: Abnormale leverfunctie, hepatitis, cholestatische geelzucht, levernecrose en leverfalen. [zien WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]

Zenuwstelsel: Convulsies, duizeligheid/draaierigheid, hoofdpijn, slaperigheid, hyperactiviteit, nervositeit, opwinding en syncope.

Psychiatrisch: Agressieve reactie en angst.

Huid/aanhangsels: Pruritus, ernstige huidreacties waaronder erythema multiforme, AGEP, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS.

Speciale zintuigen: Gehoorstoornissen waaronder gehoorverlies, doofheid en/of tinnitus en meldingen van smaak-/geurperversie en/of verlies.

Laboratoriumafwijkingen

Significante afwijkingen (ongeacht de relatie met het geneesmiddel) die tijdens de klinische onderzoeken optraden, werden als volgt gemeld:

verhoogd ALT (SGPT), AST (SGOT), creatinine (4 tot 6%)
verhoogd LDH, bilirubine (1 tot 3%)
leukopenie, neutropenie, verlaagd aantal bloedplaatjes en verhoogde alkalische fosfatase in serum (minder dan 1%)

Toen follow-up werd gegeven, bleken veranderingen in laboratoriumtests omkeerbaar.

In klinische onderzoeken met meerdere doses waarbij meer dan 750 patiënten werden behandeld die werden behandeld met ZITHROMAX (IV / oraal), stopte minder dan 2% van de patiënten de behandeling met azitromycine vanwege aan de behandeling gerelateerde leverenzymafwijkingen.

DRUG-INTERACTIES

Nelfinavir

Gelijktijdige toediening van nelfinavir bij steady-state met een enkelvoudige orale dosis azitromycine resulteerde in verhoogde azitromycine-serumconcentraties. Hoewel een dosisaanpassing van azitromycine niet wordt aanbevolen bij toediening in combinatie met nelfinavir, is nauwlettende controle op bekende bijwerkingen van azitromycine, zoals leverenzymafwijkingen en gehoorbeschadiging, gerechtvaardigd. [zien ONGEWENSTE REACTIES ]

Warfarine

Spontane postmarketingmeldingen suggereren dat gelijktijdige toediening van azitromycine de effecten van orale anticoagulantia zoals warfarine kan versterken, hoewel de protrombinetijd niet werd beïnvloed in het specifieke geneesmiddelinteractieonderzoek met azitromycine en warfarine. De protrombinetijd moet zorgvuldig worden gecontroleerd terwijl patiënten gelijktijdig azitromycine en orale anticoagulantia krijgen.

Potentiële geneesmiddel-geneesmiddelinteractie met macroliden

Interacties met de volgende geneesmiddelen die hieronder worden vermeld, zijn niet gemeld in klinische onderzoeken met azitromycine; er zijn echter geen specifieke onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd om mogelijke geneesmiddelinteracties te evalueren. Er zijn echter geneesmiddelinteracties waargenomen met andere macrolideproducten. Totdat er meer gegevens zijn ontwikkeld met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van digoxine of fenytoïne met azitromycine, wordt zorgvuldige monitoring van patiënten geadviseerd.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de "PREVENTIEVE MAATREGELEN" Sectie

PREVENTIEVE MAATREGELEN

overgevoeligheid

Ernstige allergische reacties, waaronder angio-oedeem, anafylaxie en dermatologische reacties, waaronder acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die azitromycine kregen. [zien CONTRA-INDICATIES ]

Er zijn doden gemeld. Gevallen van geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn ook gemeld. Ondanks aanvankelijk succesvolle symptomatische behandeling van de allergische symptomen, keerden de allergische symptomen bij stopzetting van de symptomatische therapie kort daarna terug bij sommige patiënten zonder verdere blootstelling aan azitromycine. Deze patiënten hadden langdurige observatieperiodes en symptomatische behandeling nodig. De relatie tussen deze episodes en de lange weefselhalfwaardetijd van azitromycine en de daaropvolgende langdurige blootstelling aan antigeen is op dit moment niet bekend.

Als een allergische reactie optreedt, moet het medicijn worden stopgezet en moet een geschikte therapie worden ingesteld. Artsen dienen zich ervan bewust te zijn dat de allergische symptomen opnieuw kunnen optreden nadat de symptomatische therapie is stopgezet.

Hepatotoxiciteit

Abnormale leverfunctie, hepatitis, cholestatische geelzucht, levernecrose en leverfalen zijn gemeld, waarvan sommige de dood tot gevolg hebben gehad. Stop onmiddellijk met azithromycine als er tekenen en symptomen van hepatitis optreden.

Infantiele hypertrofische pylorusstenose (IHPS)

Na het gebruik van azitromycine bij pasgeborenen (behandeling tot een leven van 42 dagen) is IHPS gemeld. Instrueer ouders en verzorgers om contact op te nemen met hun arts als braken of prikkelbaarheid bij het eten optreedt.

QT-verlenging

Verlengde cardiale repolarisatie en QT-interval, met een risico op het ontwikkelen van hartritmestoornissen en torsades de pointes, zijn waargenomen bij behandeling met macroliden, waaronder azitromycine. Gevallen van torsades de pointes zijn spontaan gemeld tijdens postmarketingsurveillance bij patiënten die azitromycine kregen. Aanbieders dienen rekening te houden met het risico van QT-verlenging, die fataal kan zijn bij het afwegen van de risico's en voordelen van azitromycine voor risicogroepen, waaronder:

patiënten met bekende verlenging van het QT-interval, een voorgeschiedenis van torsades de pointes, aangeboren lang QT-syndroom, bradyaritmieën of niet-gecompenseerd hartfalen
patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
patiënten met aanhoudende pro-aritmische aandoeningen zoals ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, klinisch significante bradycardie, en bij patiënten die klasse IA (kinidine, procaïnamide) of klasse III (dofetilide, amiodaron, sotalol) anti-aritmica krijgen.

Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor geneesmiddelgerelateerde effecten op het QT-interval.

Clostridium Difficile-geassocieerde diarree

Clostridium difficile-geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, waaronder ZITHROMAX (azitromycine voor injectie), en kan in ernst variëren van milde diarree tot fatale colitis. Behandeling met antibacteriële middelen verandert de normale flora van de dikke darm, wat leidt tot overgroei van C. difficile.

C. difficile produceert de toxinen A en B die bijdragen aan de ontwikkeling van CDAD. Hypertoxine producerende stammen van C. difficile veroorzaken verhoogde morbiditeit en mortaliteit, aangezien deze infecties ongevoelig kunnen zijn voor antibacteriële therapie en mogelijk colectomie vereisen. CDAD moet worden overwogen bij alle patiënten die diarree krijgen na antibacterieel gebruik. Een zorgvuldige medische voorgeschiedenis is noodzakelijk, aangezien is gemeld dat CDAD meer dan twee maanden na de toediening van antibacteriële middelen optreedt.

Als CDAD wordt vermoed of bevestigd, moet mogelijk worden gestopt met het lopende antibacteriële gebruik dat niet is gericht tegen C. difficile. Gepast vocht- en elektrolytenbeheer, eiwitsuppletie, antibacteriële behandeling van C. difficile en chirurgische evaluatie moeten worden ingesteld zoals klinisch geïndiceerd.

Exacerbatie van Myasthenia Gravis

Exacerbaties van symptomen van myasthenia gravis en het ontstaan van myasthenisch syndroom zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met azitromycine.

Reacties op de infusieplaats

ZITHROMAX voor injectie moet worden gereconstitueerd en verdund zoals aangegeven en toegediend als een intraveneuze infusie gedurende niet minder dan 60 minuten. [zien DOSERING EN ADMINISTRATIE ]

Lokale reacties op de IV-plaats zijn gemeld bij intraveneuze toediening van azitromycine. De incidentie en ernst van deze reacties waren hetzelfde wanneer 500 mg azitromycine werd gegeven gedurende 1 uur (2 mg/ml als infusie van 250 ml) of gedurende 3 uur (1 mg/ml als infusie van 500 ml) (zie ONGEWENSTE REACTIES ]. Alle vrijwilligers die infusaatconcentraties van meer dan 2,0 mg/ml kregen, ondervonden lokale reacties op de IV-plaats en daarom dienen hogere concentraties te worden vermeden.

Ontwikkeling van geneesmiddelresistente bacteriën

Het is onwaarschijnlijk dat het voorschrijven van ZITHROMAX bij afwezigheid van een bewezen of sterk vermoede bacteriële infectie voordelen biedt voor de patiënt en verhoogt het risico op de ontwikkeling van geneesmiddelresistente bacteriën.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Er zijn geen langetermijnstudies bij dieren uitgevoerd om het carcinogene potentieel te evalueren. Azithromycine heeft geen mutageen potentieel aangetoond in standaard laboratoriumtests: muislymfoomtest, humane lymfocyt-clastogene test en muisbeenmergclastogene test. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid als gevolg van azitromycine bij ratten die dagelijkse doses tot 10 mg/kg kregen (ongeveer 0,2 maal een dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg op basis van het lichaamsoppervlak).

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Teratogene effecten

Zwangerschap Categorie B:

Er zijn geen reproductie- en ontwikkelingsstudies uitgevoerd met IV-toediening van azitromycine aan dieren. Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij ratten en muizen met orale toediening in doses tot matig toxische dosisconcentraties voor de moeder (dwz 200 mg/kg/dag). Deze dagelijkse doses bij ratten en muizen, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, worden geschat op respectievelijk 4 en 2 maal een dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg. In de dierstudies werden geen aanwijzingen gevonden voor schade aan de foetus als gevolg van azithromycine. Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de respons bij de mens, mag azitromycine alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dit duidelijk nodig is.

Moeders die borstvoeding geven

Van azitromycine is gemeld dat het in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden in de moedermelk. Voorzichtigheid is geboden wanneer azitromycine wordt toegediend aan een zogende vrouw.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van azitromycine voor injectie bij kinderen of adolescenten onder de 16 jaar zijn niet vastgesteld. In gecontroleerde klinische onderzoeken is azitromycine oraal toegediend aan pediatrische patiënten (leeftijd 6 maanden tot 16 jaar). Voor informatie over het gebruik van ZITHROMAX (azitromycine voor orale suspensie) bij de behandeling van pediatrische patiënten, [zie INDICATIES , en DOSERING EN ADMINISTRATIE ] van de voorschrijfinformatie voor ZITHROMAX (azitromycine voor orale suspensie) 100 mg/5 ml en 200 mg/5 ml flessen.

Geriatrisch gebruik

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met intraveneus azitromycine uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. De farmacokinetiek van azitromycine na orale toediening bij oudere vrijwilligers (65-85 jaar oud) was vergelijkbaar met die bij jongere vrijwilligers (18-40 jaar oud) voor het 5-daagse therapeutische regime.

In klinische onderzoeken met meerdere doses intraveneus azitromycine bij de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, was 45% van de patiënten (188/414) ten minste 65 jaar oud en was 22% van de patiënten (91/414) ten minste 75 jaar oud. leeftijd. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen in termen van bijwerkingen, laboratoriumafwijkingen en stopzettingen. Bij toenemende leeftijd werden vergelijkbare afnamen in klinische respons waargenomen bij met azitromycine en met comparator behandelde patiënten.

ZITHROMAX (azitromycine voor injectie) bevat 114 mg (4,96 mEq) natrium per injectieflacon. Bij de gebruikelijke aanbevolen doses zouden patiënten 114 mg (4,96 mEq) natrium krijgen. De geriatrische populatie kan reageren met een afgestompte natriurese op zoutbelasting. Het totale natriumgehalte uit voedings- en niet-dieetbronnen kan klinisch belangrijk zijn met betrekking tot ziekten zoals congestief hartfalen.

Oudere patiënten kunnen vatbaarder zijn voor de ontwikkeling van torsades de pointes-aritmieën dan jongere patiënten. [zien WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]

OVERDOSERING

Bijwerkingen die werden waargenomen bij hogere dan aanbevolen doses waren vergelijkbaar met die bij normale doses, met name misselijkheid, diarree en braken. In geval van overdosering zijn zo nodig algemene symptomatische en ondersteunende maatregelen geïndiceerd.

CONTRA-INDICATIES

overgevoeligheid

ZITHROMAX is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor azitromycine, erytromycine, macroliden of ketoliden.

Leverfunctiestoornis

ZITHROMAX is gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cholestatische geelzucht/leverdisfunctie geassocieerd met eerder gebruik van azitromycine.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Azithromycine is een macrolide antibacterieel geneesmiddel [zie Microbiologie ]

farmacodynamiek

Op basis van diermodellen van infectie lijkt de antibacteriële activiteit van azitromycine te correleren met de verhouding van het gebied onder de concentratie-tijdcurve tot de minimale remmende concentratie (AUC/MIC) voor bepaalde pathogenen (S. pneumoniae en S. aureus). De belangrijkste farmacokinetische/farmacodynamische parameter die het best wordt geassocieerd met klinische en microbiologische genezing is niet opgehelderd in klinische onderzoeken met azitromycine.

Cardiale elektrofysiologie

Verlenging van het QTc-interval werd onderzocht in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde parallelle studie bij 116 gezonde proefpersonen die ofwel chloroquine (1000 mg) alleen of in combinatie met oraal azitromycine (500 mg, 1000 mg en 1500 mg eenmaal daags) kregen. Gelijktijdige toediening van azitromycine verhoogde het QTc-interval op een dosis- en concentratieafhankelijke manier. In vergelijking met alleen chloroquine waren de maximale gemiddelde (95% bovenste betrouwbaarheidsgrens) verhogingen in QTcF 5 (10) ms, 7 (12) ms en 9 (14) ms bij gelijktijdige toediening van 500 mg, 1000 mg en 1500 mg azitromycine, respectievelijk.

Aangezien de gemiddelde Cmax van azitromycine na een intraveneuze dosis van 500 mg gedurende 1 uur hoger is dan de gemiddelde Cmax van azitromycine na toediening van een orale dosis van 1500 mg, is het mogelijk dat QTc in sterkere mate verlengd kan worden met IV-azitromycine bij dicht bij een één uur durende infusie van 500 mg.

Farmacokinetiek

Bij patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie die eenmalig één uur per dag intraveneuze infusies kregen gedurende 2 tot 5 dagen van 500 mg azitromycine in een concentratie van 2 mg/ml, was de bereikte gemiddelde Cmax ± SD 3,63 ± 1,60 mcg/ml, terwijl de De 24-uurs dalspiegel was 0,20 ± 0,15 mcg/ml en de AUC24 was 9,60 ± 4,80 mcg·uur/ml.

De gemiddelde Cmax, 24-uurs dal- en AUC24-waarden waren respectievelijk 1,14 ± 0,14 mcg/ml, 0,18 ± 0,02 mcg/ml en 8,03 ± 0,86 mcg·uur/ml bij normale vrijwilligers die een 3 uur durende intraveneuze infusie van 500 mg azithromycine in een concentratie van 1 mg/ml. Vergelijkbare farmacokinetische waarden werden verkregen bij patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie en die gedurende 2-5 dagen hetzelfde doseringsschema van 3 uur kregen.

Vergelijking van de farmacokinetische parameters in het plasma na de 1e en 5e dagelijkse dosis van 500 mg intraveneus azitromycine toonde slechts een toename van 8% in Cmax, maar een toename van 61% in AUC24, wat een drievoudige stijging van de C24-dalspiegels weerspiegelt.

Na enkelvoudige orale doses van 500 mg azitromycine (twee capsules van 250 mg) aan 12 gezonde vrijwilligers, werden Cmax, dalspiegels en AUC24 gerapporteerd als respectievelijk 0,41 mcg/ml, 0,05 mcg/ml en 2,6 mcg·uur/ml. . Deze orale waarden zijn ongeveer 38%, 83% en 52% van de waarden die zijn waargenomen na een enkelvoudige intraveneuze infusie van 500 mg gedurende 3 uur (Cmax: 1,08 mcg/ml, dalwaarde: 0,06 mcg/ml en AUC24: 5,0 mcg· u/ml). De plasmaconcentraties zijn dus hoger na het intraveneuze regime gedurende het interval van 24 uur.

Verdeling

De serumeiwitbinding van azitromycine is variabel in het concentratiebereik dat de blootstelling van de mens benadert, en neemt af van 51% bij 0,02 mcg/ml tot 7% bij 2 mcg/ml.

Weefselconcentraties zijn niet verkregen na intraveneuze infusies van azitromycine, maar na orale toediening bij mensen is aangetoond dat azitromycine doordringt in weefsels, waaronder huid, longen, amandelen en baarmoederhals.

Weefselspiegels werden bepaald na een enkele orale dosis van 500 mg azitromycine bij 7 gynaecologische patiënten. Ongeveer 17 uur na dosering waren de azitromycineconcentraties 2,7 mcg/g in eierstokweefsel, 3,5 mcg/g in baarmoederweefsel en 3,3 mcg/g in salpinx. Na een regime van 500 mg op de eerste dag gevolgd door 250 mg per dag gedurende 4 dagen, waren de concentraties in de cerebrospinale vloeistof minder dan 0,01 mcg/ml in aanwezigheid van niet-ontstoken hersenvliezen.

Metabolisme

Er zijn geen in vitro- en in vivo-onderzoeken uitgevoerd om het metabolisme van azitromycine te beoordelen.

Eliminatie

De plasmaconcentraties van azitromycine na eenmalige orale en IV-doses van 500 mg daalden in een polyfasisch patroon met een gemiddelde schijnbare plasmaklaring van 630 ml/min en een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 68 uur. Aangenomen wordt dat de verlengde terminale halfwaardetijd het gevolg is van uitgebreide opname en daaropvolgende afgifte van het geneesmiddel uit weefsels.

In een onderzoek met meerdere doses bij 12 normale vrijwilligers die een doseringsschema van 500 mg (1 mg/ml) één uur lang intraveneusmax gebruikten gedurende vijf dagen, was de hoeveelheid toegediende dosis azitromycine die in 24 uur in de urine werd uitgescheiden ongeveer 11% na de eerste dosis. en 14% na de 5e dosis. Deze waarden zijn hoger dan de gerapporteerde 6% die onveranderd in de urine wordt uitgescheiden na orale toediening van azitromycine. Uitscheiding via de gal is een belangrijke eliminatieroute voor onveranderd geneesmiddel na orale toediening.

Specifieke populaties

Nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van azitromycine is onderzocht bij 42 volwassenen (21 tot 85 jaar) met verschillende gradaties van nierfunctiestoornis. Na de orale toediening van een enkelvoudige dosis van 1.000 mg azitromycine stegen de gemiddelde Cmax en AUC0-120 met respectievelijk 5,1% en 4,2% bij proefpersonen met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (GFR 10 tot 80 ml/min) vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie (GFR >80 ml/min). De gemiddelde Cmax en AUC0-120 stegen met respectievelijk 61% en 35% bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR 80 ml/min).

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van azitromycine bij personen met een leverfunctiestoornis is niet vastgesteld.

Geslacht

Er zijn geen significante verschillen in de dispositie van azithromycine tussen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen op basis van geslacht.

Geriatrische patiënten

Pediatrische patiënten

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met intraveneus azitromycine uitgevoerd bij kinderen.

Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties

Er zijn geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met oraal azitromycine en andere geneesmiddelen die waarschijnlijk gelijktijdig worden toegediend. De effecten van gelijktijdige toediening van azitromycine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen zijn weergegeven in Tabel 1 en de effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van azitromycine zijn weergegeven in Tabel 2.

Gelijktijdige toediening van azitromycine in therapeutische doses had een bescheiden effect op de farmacokinetiek van de in tabel 1 vermelde geneesmiddelen. Bij gelijktijdige toediening met azitromycine wordt geen dosisaanpassing aanbevolen van de in tabel 1 vermelde geneesmiddelen.

Gelijktijdige toediening van azitromycine met efavirenz of fluconazol had een bescheiden effect op de farmacokinetiek van azitromycine. Nelfinavir verhoogde de Cmax en AUC van azitromycine significant. Er wordt geen dosisaanpassing van azitromycine aanbevolen wanneer het wordt toegediend met geneesmiddelen vermeld in tabel 2 [zie: DRUG-INTERACTIES ].

Tabel 2. Geneesmiddelinteracties: farmacokinetische parameters voor azitromycine in aanwezigheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen [zie DRUG-INTERACTIES ].

Microbiologie

Werkingsmechanisme

Azithromycine werkt door te binden aan het 23S-rRNA van de 50S-ribosomale subeenheid van gevoelige micro-organismen, waardoor de bacteriële eiwitsynthese wordt geremd en de assemblage van de 50S-ribosomale subeenheid wordt belemmerd.

Weerstand

Azithromycine vertoont kruisresistentie met erytromycine. Het meest voorkomende mechanisme van resistentie tegen azithromycine is modificatie van het 23S-rRNA-doelwit, meestal door methylering. Ribosomale modificaties kunnen kruisresistentie tegen andere macroliden, lincosamiden en streptogramine B (MLSB-fenotype) bepalen.

Antimicrobiale activiteit

Van azitromycine is aangetoond dat het actief is tegen de volgende micro-organismen, zowel in vitro als bij klinische infecties. [zien INDICATIES ]

Gram-positieve bacteriën

Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae

Gram-negatieve bacteriën

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Legionella pneumophila

andere bacteriën

Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae

De volgende in vitro gegevens zijn beschikbaar, maar hun klinische betekenis is niet bekend. Ten minste 90 procent van de volgende bacteriën vertoont een in vitro minimale remmende concentratie (MIC) die kleiner is dan of gelijk is aan het gevoelige breekpunt voor azitromycine tegen isolaten van een vergelijkbaar geslacht of een vergelijkbare organismegroep. De werkzaamheid van azitromycine bij de behandeling van klinische infecties veroorzaakt door deze bacteriën is echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken.

Aerobe grampositieve bacteriën

Streptokokken (Groepen C, F, G) Viridans groep streptokokken

Gram-negatieve bacteriën

Bordetella pertussis

Anaërobe bacteriën

Peptostreptococcus-soort Prevotella bivia

andere bacteriën

Ureaplasma urealyticum

Gevoeligheidstesten

Voor specifieke informatie over interpretatieve criteria voor gevoeligheidstests en bijbehorende testmethoden en kwaliteitscontrolenormen die door de FDA zijn erkend voor dit medicijn, zie: https://www.fda.gov/STIC.

Dierlijke toxicologie en/of farmacologie

Fosfolipidose (intracellulaire ophoping van fosfolipiden) is waargenomen in sommige weefsels van muizen, ratten en honden die meerdere orale doses azitromycine kregen. Het is aangetoond in talrijke orgaansystemen (bijv. oog, dorsale wortelganglia, lever, galblaas, nier, milt en/of pancreas) bij honden en ratten die werden behandeld met azitromycine in doses die, uitgedrukt op basis van lichaamsoppervlak, zijn gelijk aan of lager dan de hoogste aanbevolen dosis voor volwassenen. Het is aangetoond dat dit effect omkeerbaar is na stopzetting van de behandeling met azitromycine. Op basis van de farmacokinetische gegevens is fosfolipidose waargenomen bij ratten (dosis van 50 mg/kg/dag) bij de waargenomen maximale plasmaconcentratie van 1,3 mcg/ml (1,6 maal de waargenomen Cmax van 0,821 mcg/ml bij de dosis voor volwassenen van 2 g.) Evenzo is het aangetoond bij de hond (10 mg/kg/dag dosis) bij de waargenomen maximale serumconcentratie van 1 mcg/ml (1,2 maal de waargenomen Cmax van 0,821 mcg/ml bij de dosis voor volwassenen van 2 g). ).

Fosfolipidose werd ook waargenomen bij neonatale ratten die gedurende 18 dagen een dosis van 30 mg/kg/dag kregen, wat minder is dan de pediatrische dosis van 60 mg/kg op basis van het lichaamsoppervlak. Het werd niet waargenomen bij neonatale ratten die gedurende 10 dagen werden behandeld met 40 mg/kg/dag met gemiddelde maximale serumconcentraties van 1,86 mcg/ml, ongeveer 1,5 keer de Cmax van 1,27 mcg/ml bij de pediatrische dosis. Fosfolipidose is waargenomen bij neonatale honden (10 mg/kg/dag) bij maximale gemiddelde volbloedconcentraties van 3,54 mcg/ml, ongeveer 3 maal de pediatrische dosis Cmax. De betekenis van de bevindingen voor dieren en voor mensen is niet bekend.

Klinische studies

Gemeenschap verworven pneumonie

In een gecontroleerde studie van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, uitgevoerd in de VS, azitromycine (500 mg als een enkele dagelijkse dosis via intraveneuze weg gedurende 2 tot 5 dagen, gevolgd door 500 mg/dag via de orale route om de 7 tot 10 dagen durende therapie te voltooien) ) werd vergeleken met cefuroxim (2250 mg/dag verdeeld over drie doses via intraveneuze toediening gedurende 2 tot 5 dagen gevolgd door 1000 mg/dag in twee verdeelde doses via orale toediening om de behandeling van 7 tot 10 dagen te voltooien), met of zonder erytromycine . Voor de 291 patiënten die evalueerbaar waren voor klinische werkzaamheid, waren de klinische uitkomstpercentages, dwz genezing, verbeterd en succes (genezing + verbeterd) bij de 277 patiënten die werden gezien 10 tot 14 dagen na de therapie als volgt:

In een afzonderlijke, ongecontroleerde klinische en microbiologische studie die in de VS werd uitgevoerd, konden 94 patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie die azitromycine in hetzelfde regime kregen, worden beoordeeld op klinische werkzaamheid. De klinische uitkomstpercentages, dwz genezing, verbetering en succes (genezing + verbeterd) bij de 84 patiënten die 10 tot 14 dagen na de therapie werden gezien, waren als volgt:

Microbiologische bepalingen in beide onderzoeken werden gedaan tijdens het bezoek vóór de behandeling en werden, indien van toepassing, opnieuw beoordeeld bij latere bezoeken. Serologische tests werden uitgevoerd op baseline- en eindbezoekmonsters. De volgende gecombineerde vermoedelijke bacteriologische uitroeiingspercentages werden verkregen uit de evalueerbare groepen:

Gecombineerde bacteriologische uitroeiingspercentages voor azitromycine:

De veronderstelde bacteriologische resultaten 10 tot 14 dagen na de therapie voor patiënten die werden behandeld met azitromycine met bewijs (serologie en/of kweek) van atypische pathogenen voor beide onderzoeken waren als volgt:

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten moeten worden geïnformeerd over de volgende ernstige en mogelijk ernstige bijwerkingen die in verband zijn gebracht met ZITHROMAX®

Diarree

Informeer patiënten dat diarree een veelvoorkomend probleem is dat wordt veroorzaakt door antibacteriële geneesmiddelen en dat meestal stopt wanneer het antibacteriële middel wordt stopgezet. Soms kunnen patiënten na het starten van de behandeling met antibacteriële middelen waterige en bloederige ontlasting ontwikkelen (met of zonder maagkrampen en koorts), zelfs pas twee of meer maanden nadat ze de laatste dosis van het antibacteriële middel hebben ingenomen. Als dit gebeurt, moeten patiënten hun arts zo snel mogelijk op de hoogte stellen.