Risperdal 1mg, 2mg, 3mg, 4mg Risperidone Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.

Wat is Risperdal 1 mg en hoe wordt het gebruikt?

Risperdal 4 mg is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt om de symptomen van schizofrenie, bipolaire manie, bipolaire stoornis en prikkelbaarheid te behandelen. Risperdal kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.

Risperdal behoort tot een klasse geneesmiddelen die antipsychotica, 2e generatie, antimanische middelen wordt genoemd.

Het is niet bekend of Risperdal 2 mg veilig en effectief is bij kinderen jonger dan 5 jaar.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Risperdal?

Risperdal kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

• ongecontroleerde spierbewegingen in uw gezicht (kauwen, smakken op de lippen, fronsen, tongbewegingen, knipperen of oogbewegingen),
• zwelling of gevoeligheid van de borsten (bij mannen of vrouwen),
• tepelafvoer,
• impotentie,
• gebrek aan interesse in seks,
• gemiste menstruatie,
• zeer stijve of stijve spieren,
• hoge koorts,
• zweten,
• verwardheid,
• snelle of onregelmatige hartslagen,
• trillingen,
• duizeligheid,
• plotselinge zwakte,
• ziek gevoel,
• koorts,
• rillingen,
• keelpijn,
• zweertjes in de mond,
• rood of gezwollen tandvlees,
• moeite met slikken,
• huidzweren,
• verkoudheids- of griepsymptomen,
• hoesten,
• moeite met ademhalen,
• gemakkelijk blauwe plekken,
• ongebruikelijke bloeding (neus, tandvlees, vagina of rectum),
• paarse of rode puntvlekken onder je huid,
• verhoogde dorst,
• meer plassen,
• droge mond,
• fruitige ademgeur, en
• een erectie van de penis die pijnlijk is of 4 uur of langer duurt

Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.

De meest voorkomende bijwerkingen van Risperdal zijn:

• hoofdpijn,
• duizeligheid,
• slaperigheid,
• zich moe voelen,
• trillingen,
• spiertrekkingen,
• oncontroleerbare spierbewegingen,
• agitatie,
• ongerustheid,
• rusteloos gevoel,
• depressieve bui,
• droge mond,
• maagklachten,
• diarree,
• constipatie,
• gewichtstoename, en
• verkoudheidsverschijnselen (verstopte neus, niezen, keelpijn)

Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Risperdal. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.

Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.

Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat. Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Risperdal. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie. Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.

OMSCHRIJVING

RISPERDAL® bevat risperidon, een atypisch antipsychoticum dat behoort tot de chemische klasse van benzisoxazolderivaten. De chemische aanduiding is 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidine-4-on. De molecuulformule is C23H27FN4O2 en het molecuulgewicht is 410,49. De structuurformule is:

Risperidon is een wit tot licht beige poeder. Het is praktisch onoplosbaar in water, goed oplosbaar in methyleenchloride en oplosbaar in methanol en 0,1 N HCl.

RISPERDAL®-tabletten zijn voor orale toediening en verkrijgbaar in de sterkten 0,25 mg (donkergeel), 0,5 mg (roodbruin), 1 mg (wit), 2 mg (oranje), 3 mg (geel) en 4 mg (groen). . RISPERDAL®-tabletten bevatten de volgende inactieve ingrediënten: colloïdaal siliciumdioxide, hypromellose, lactose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, propyleenglycol, natriumlaurylsulfaat en zetmeel (maïs). De tabletten van 0,25 mg, 0,5 mg, 2 mg, 3 mg en 4 mg bevatten ook talk en titaniumdioxide. De tabletten van 0,25 mg bevatten geel ijzeroxide; de tabletten van 0,5 mg bevatten rood ijzeroxide; de tabletten van 2 mg bevatten FD&C Yellow No. 6 Aluminium Lake; de 3 mg en 4 mg tabletten bevatten D&C Yellow No. 10; de tabletten van 4 mg bevatten FD&C Blue No. 2 Aluminium Lake.

RISPERDAL® is ook verkrijgbaar als drank van 1 mg/ml. RISPERDAL® drank bevat de volgende inactieve ingrediënten: wijnsteenzuur, benzoëzuur, natriumhydroxide en gezuiverd water.

RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten zijn verkrijgbaar in sterkten van 0,5 mg (licht koraal), 1 mg (licht koraal), 2 mg (koraal), 3 mg (koraal) en 4 mg (koraal). RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten bevatten de volgende inactieve ingrediënten: Amberlite®-hars, gelatine, mannitol, glycine, simethicone, carbomeer, natriumhydroxide, aspartaam, rood ijzeroxide en pepermuntolie. Bovendien bevatten de 2 mg, 3 mg en 4 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten xanthaangom.

INDICATIES

Schizofrenie

RISPERDAL® (risperidon) is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie. De werkzaamheid werd vastgesteld in 4 kortetermijnonderzoeken bij volwassenen, 2 kortetermijnonderzoeken bij adolescenten (in de leeftijd van 13 tot 17 jaar) en één langdurig onderhoudsonderzoek bij volwassenen [zie Klinische studies ].

Bipolaire manie

Monotherapie

RISPERDAL® is geïndiceerd voor de behandeling van acute manische of gemengde episodes geassocieerd met bipolaire I-stoornis. De werkzaamheid werd vastgesteld in 2 kortetermijnonderzoeken bij volwassenen en één kortetermijnonderzoek bij kinderen en adolescenten (leeftijd 10 tot 17 jaar) [zie Klinische studies ].

Aanvullende therapie

RISPERDAL® adjuvante therapie met lithium of valproaat is geïndiceerd voor de behandeling van acute manische of gemengde episodes geassocieerd met bipolaire I-stoornis. De werkzaamheid werd vastgesteld in één kortlopend onderzoek bij volwassenen [zie Klinische studies ].

Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis

RISPERDAL® is geïndiceerd voor de behandeling van prikkelbaarheid geassocieerd met een autistische stoornis, inclusief symptomen van agressie jegens anderen, opzettelijke zelfverwonding, driftbuien en snel veranderende stemmingen. De werkzaamheid werd vastgesteld in 3 kortetermijnonderzoeken bij kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 5 tot 17 jaar) [zie: Klinische studies ].

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Ernstige nier- en leverfunctiestoornis bij volwassenen: gebruik een lagere startdosering van tweemaal daags 0,5 mg. Kan met tussenpozen van een week of langer worden verhoogd tot doseringen boven 1,5 mg tweemaal daags.

Schizofrenie

volwassenen

Gebruikelijke initiële dosis

RISPERDAL® kan één of twee keer per dag worden toegediend. De aanvangsdosering is 2 mg per dag. Kan de dosis verhogen met tussenpozen van 24 uur of meer, in stappen van 1 tot 2 mg per dag, indien getolereerd, tot een aanbevolen dosis van 4 tot 8 mg per dag. Bij sommige patiënten kan een langzamere titratie aangewezen zijn. De werkzaamheid is aangetoond binnen een bereik van 4 mg tot 16 mg per dag. Doses hoger dan 6 mg per dag voor tweemaal daagse dosering bleken echter niet effectiever te zijn dan lagere doses, gingen gepaard met meer extrapiramidale symptomen en andere bijwerkingen en worden over het algemeen niet aanbevolen. In een enkele studie die een eenmaal daagse dosering ondersteunde, waren de werkzaamheidsresultaten over het algemeen sterker voor 8 mg dan voor 4 mg. De veiligheid van doses hoger dan 16 mg per dag is niet geëvalueerd in klinische onderzoeken [zie: Klinische studies ].

adolescenten

De aanvangsdosis is 0,5 mg eenmaal daags, toegediend als een enkele dagelijkse dosis 's morgens of' s avonds. De dosis kan worden aangepast met tussenpozen van 24 uur of meer, in stappen van 0,5 mg of 1 mg per dag, naargelang de tolerantie, tot een aanbevolen dosis van 3 mg per dag. Hoewel werkzaamheid is aangetoond in onderzoeken bij adolescente patiënten met schizofrenie bij doses tussen 1 mg en 6 mg per dag, werd geen bijkomend voordeel waargenomen boven 3 mg per dag en werden hogere doses geassocieerd met meer bijwerkingen. Doses hoger dan 6 mg per dag zijn niet onderzocht.

Patiënten met aanhoudende slaperigheid kunnen baat hebben bij tweemaal daags de helft van de dagelijkse dosis.

Onderhoudstherapie

Hoewel het niet bekend is hoelang een patiënt met schizofrenie RISPERDAL® moet blijven gebruiken, werd de werkzaamheid van RISPERDAL® 2 mg per dag tot 8 mg per dag bij het uitstellen van een terugval aangetoond in een gecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die klinisch stabiel waren gedurende ten minste 4 weken en werden daarna gevolgd voor een periode van 1 tot 2 jaar [zie Klinische studies ]. Zowel volwassen als adolescente patiënten die acuut reageren, moeten over het algemeen hun effectieve dosis behouden na de acute episode. Patiënten moeten periodiek opnieuw worden beoordeeld om de noodzaak van een onderhoudsbehandeling te bepalen.

Hervatting van de behandeling bij patiënten die eerder waren stopgezet

Hoewel er geen gegevens zijn om het opnieuw starten van de behandeling specifiek aan te pakken, wordt aanbevolen om na een pauze van RISPERDAL® het initiële titratieschema te volgen.

Overstappen van andere antipsychotica

Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens die specifiek betrekking hebben op het overschakelen van schizofrene patiënten van andere antipsychotica op RISPERDAL® of de behandeling van patiënten met gelijktijdige antipsychotica.

Bipolaire manie

Gebruikelijke dosis

volwassenen

Het aanvangsdosisbereik is 2 mg tot 3 mg per dag. De dosis kan worden aangepast met tussenpozen van 24 uur of langer, in stappen van 1 mg per dag. Het effectieve dosisbereik is 1 mg tot 6 mg per dag, zoals onderzocht in kortdurende, placebogecontroleerde onderzoeken. In deze onderzoeken werd een antimanische werkzaamheid op korte termijn (3 weken) aangetoond in een flexibel doseringsbereik van 1 mg tot 6 mg per dag [zie Klinische studies ]. RISPERDAL®-doses hoger dan 6 mg per dag werden niet onderzocht.

Kindergeneeskunde

De aanvangsdosis is 0,5 mg eenmaal daags, toegediend als een enkele dagelijkse dosis 's morgens of' s avonds. De dosis kan worden aangepast met tussenpozen van 24 uur of meer, in stappen van 0,5 mg of 1 mg per dag, naargelang de tolerantie, tot de aanbevolen streefdosis van 1 mg tot 2,5 mg per dag. Hoewel werkzaamheid is aangetoond in onderzoeken bij pediatrische patiënten met bipolaire manie bij doses tussen 0,5 mg en 6 mg per dag, werd geen bijkomend voordeel waargenomen boven 2,5 mg per dag, en hogere doses werden in verband gebracht met meer bijwerkingen. Doses hoger dan 6 mg per dag zijn niet onderzocht.

Patiënten met aanhoudende slaperigheid kunnen baat hebben bij tweemaal daags de helft van de dagelijkse dosis.

Onderhoudstherapie

Er is geen bewijs uit gecontroleerde onderzoeken om een arts te begeleiden bij de langetermijnbehandeling van een patiënt die verbetert tijdens de behandeling van een acute manische episode met RISPERDAL®. Hoewel men het er algemeen over eens is dat een farmacologische behandeling die verder gaat dan een acute respons bij manie, wenselijk is, zowel voor het in stand houden van de initiële respons als voor de preventie van nieuwe manische episodes, zijn er geen systematisch verkregen gegevens om het gebruik van RISPERDAL® op een dergelijke langere termijn te ondersteunen. behandeling (dwz langer dan 3 weken). De arts die ervoor kiest om RISPERDAL® voor langere perioden te gebruiken, moet periodiek de langetermijnrisico's en voordelen van het geneesmiddel voor de individuele patiënt opnieuw evalueren.

Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis - pediatrie (kinderen en adolescenten)

De dosering van RISPERDAL® dient te worden aangepast aan de respons en verdraagbaarheid van de patiënt. De totale dagelijkse dosis RISPERDAL® kan eenmaal daags worden toegediend, of de helft van de totale dagelijkse dosis kan tweemaal daags worden toegediend.

Voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, start de dosering met 0,25 mg per dag. Voor patiënten met een lichaamsgewicht van meer dan of gelijk aan 20 kg, start de dosering met 0,5 mg per dag. Na minimaal vier dagen kan de dosis worden verhoogd tot de aanbevolen dosis van 0,5 mg per dag voor patiënten van minder dan 20 kg en 1,0 mg per dag voor patiënten van meer dan of gelijk aan 20 kg. Houd deze dosis minimaal 14 dagen aan. Bij patiënten die onvoldoende klinische respons bereiken, kan de dosis worden verhoogd met tussenpozen van 2 weken of langer, in stappen van 0,25 mg per dag voor patiënten van minder dan 20 kg, of stappen van 0,5 mg per dag voor patiënten groter dan of gelijk aan 20 kg. Het effectieve dosisbereik is 0,5 mg tot 3 mg per dag. Er zijn geen doseringsgegevens beschikbaar voor kinderen die minder dan 15 kg wegen.

Zodra voldoende klinische respons is bereikt en behouden, kunt u overwegen de dosis geleidelijk te verlagen om een optimale balans tussen werkzaamheid en veiligheid te bereiken. De arts die ervoor kiest om RISPERDAL® voor langere perioden te gebruiken, moet periodiek de langetermijnrisico's en voordelen van het geneesmiddel voor de individuele patiënt opnieuw evalueren.

Patiënten die aanhoudende slaperigheid ervaren, kunnen baat hebben bij een eenmaal daagse dosis die voor het slapengaan wordt toegediend of tweemaal daags de helft van de dagelijkse dosis wordt toegediend, of een verlaging van de dosis.

Dosering bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen

Voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr Gebruik in specifieke populaties ].

Dosisaanpassingen voor specifieke geneesmiddelinteracties

Wanneer RISPERDAL® gelijktijdig wordt toegediend met enzyminductoren (bijv. carbamazepine), moet de dosis RISPERDAL® worden verhoogd tot het dubbele van de gebruikelijke dosis van de patiënt. Het kan nodig zijn om de dosis RISPERDAL® te verlagen wanneer enzyminductoren zoals carbamazepine worden stopgezet (zie DRUG-INTERACTIES ]. Een vergelijkbaar effect kan worden verwacht bij gelijktijdige toediening van RISPERDAL® met andere enzyminductoren (bijv. fenytoïne, rifampicine en fenobarbital).

Wanneer fluoxetine of paroxetine gelijktijdig met RISPERDAL® wordt toegediend, moet de dosis RISPERDAL® worden verlaagd. De dosis RISPERDAL® mag niet hoger zijn dan 8 mg per dag bij volwassenen bij gelijktijdige toediening met deze geneesmiddelen. Bij het starten van de therapie moet RISPERDAL® langzaam worden getitreerd. Het kan nodig zijn om de dosis RISPERDAL® te verhogen wanneer enzymremmers zoals fluoxetine of paroxetine worden stopgezet (zie DRUG-INTERACTIES ].

Toediening van RISPERDAL® orale oplossing

RISPERDAL® orale oplossing kan rechtstreeks vanuit de gekalibreerde pipet worden toegediend, of kan vóór toediening worden gemengd met een drank. RISPERDAL® orale oplossing is compatibel met de volgende dranken: water, koffie, sinaasappelsap en magere melk; het is NIET compatibel met cola of thee.

Aanwijzingen voor het gebruik van RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten

Toegang tot tablet

RISPERDAL®M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten 0,5 mg, 1 mg en 2 mg

RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten 0,5 mg, 1 mg en 2 mg worden geleverd in blisterverpakkingen van elk 4 tabletten.

Open de blister niet voordat u klaar bent om het toe te dienen. Voor het verwijderen van een enkele tablet, scheidt u een van de vier blistereenheden door ze bij de perforaties uit elkaar te scheuren. Buig de hoek waar aangegeven. Trek de folie los om de tablet bloot te leggen. Duw de tablet NIET door de folie omdat dit de tablet kan beschadigen.

RISPERDAL®M-TAB®Oraal desintegrerende tabletten 3 mg en 4 mg

RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten 3 mg en 4 mg worden geleverd in een kindveilige zak met een blisterverpakking met elk 1 tablet.

Het kindveilige zakje moet bij de inkeping worden opengescheurd om toegang te krijgen tot de blister. Open de blister niet voordat u klaar bent om het toe te dienen. Trek de folie van de zijkant los om de tablet bloot te leggen. Duw de tablet NIET door de folie, omdat dit de tablet kan beschadigen.

Tabletbeheer

Verwijder met droge handen de tablet uit de blistereenheid en plaats onmiddellijk de gehele RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet op de tong. De RISPERDAL® MTAB® oraal uiteenvallende tablet moet onmiddellijk worden geconsumeerd, aangezien de tablet niet kan worden bewaard nadat deze uit de blistereenheid is verwijderd. RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten vallen binnen enkele seconden in de mond uiteen en kunnen vervolgens met of zonder vloeistof worden ingeslikt. Patiënten mogen niet proberen de tablet te splitsen of te kauwen.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en sterke punten

RISPERDAL®-tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende sterktes en kleuren: 0,25 mg (donkergeel), 0,5 mg (roodbruin), 1 mg (wit), 2 mg (oranje), 3 mg (geel) en 4 mg (groen ). Ze zijn allemaal capsulevormig en bedrukt met "JANSSEN" aan de ene kant en "Ris 0.25", "Ris 0.5", "R1", "R2", "R3" of "R4" aan de andere kant, afhankelijk van hun respectievelijke sterke punten.

RISPERDAL® orale oplossing is verkrijgbaar in een sterkte van 1 mg/ml.

RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende sterktes, kleuren en vormen: 0,5 mg (licht koraal, rond), 1 mg (licht koraal, vierkant), 2 mg (koraal, vierkant), 3 mg ( koraal, rond) en 4 mg (koraal, rond). Ze zijn allemaal biconvex en aan één kant geëtst met "R0.5", "R1", "R2", "R3" of "R4", afhankelijk van hun respectievelijke sterke punten.

RISPERDAL® (risperidon) tabletten

RISPERDAL® (risperidon) tabletten zijn bedrukt met “JANSSEN” aan één zijde en ofwel “Ris 0.25”, “Ris 0.5”, “R1”, “R2”, “R3” of “R4” volgens hun respectievelijke sterktes.

0,25 mg donkergele, capsulevormige tabletten: flesjes van 60 NDC 50458-301-04, flessen van 500 NDC 50458-301-50 en blisterverpakkingen met eenheidsdosis voor ziekenhuizen van 100 NDC 50458-301-01.

0,5 mg roodbruine, capsulevormige tabletten: flesjes van 60 NDC 50458-302-06, flessen van 500 NDC 50458-302-50 en blisterverpakkingen met eenheidsdosis voor ziekenhuizen van 100 NDC 50458-302-01.

1 mg witte, capsulevormige tabletten: flesjes van 60 NDC 50458-300-06, flessen van 500 NDC 50458-300-50 en blisterverpakkingen met eenheidsdosis voor ziekenhuizen van 100 NDC 50458-300-01.

2 mg oranje, capsulevormige tabletten: flesjes van 60 NDC 50458-320-06, flessen van 500 NDC 50458-320-50 en blisterverpakkingen voor ziekenhuiseenheid van 100 NDC 50458-320-01.

3 mg gele, capsulevormige tabletten: flesjes van 60 NDC 50458-330-06, flessen van 500 NDC 50458-330-50 en blisterverpakkingen met eenheidsdosis voor ziekenhuizen van 100 NDC 50458-330-01.

4 mg groene, capsulevormige tabletten: flesjes van 60 NDC 50458-350-06 en ziekenhuiseenheidsdosis blisterverpakkingen van 100 NDC 50458-350-01.

RISPERDAL® (risperidon) orale oplossing

RISPERDAL® (risperidon) 1 mg / ml orale oplossing ( NDC 50458-305-03) wordt geleverd in flessen van 30 ml met een gekalibreerde (in milligram en milliliter) pipet. Het minimale gekalibreerde volume is 0,25 ml, terwijl het maximale gekalibreerde volume 3 ml is.

RISPERDAL® M-TAB® (risperidon) oraal uiteenvallende tabletten

RISPERDAL® M-TAB® (risperidon) oraal uiteenvallende tabletten zijn aan één kant geëtst met "R0.5", "R1", "R2", "R3" of "R4", afhankelijk van hun respectievelijke sterktes. RISPERDAL® MTAB® oraal uiteenvallende tabletten 0,5 mg, 1 mg en 2 mg zijn verpakt in blisterverpakkingen van 4 (2 x 2) tabletten. Oraal uiteenvallende tabletten 3 mg en 4 mg zijn verpakt in een kindveilige zak met een blisterverpakking met 1 tablet.

0,5 mg licht koraal, ronde, biconvexe tabletten: 7 blisterverpakkingen (elk 4 tabletten) per doos, NDC 50458-395-28, en blisterverpakking voor langdurige zorg van 30 tabletten NDC 50458-395-30.

1 mg licht koraal, vierkante, biconvexe tabletten: 7 blisterverpakkingen (elk 4 tabletten) per doos, NDC 50458-315-28, en blisterverpakking voor langdurige zorg van 30 tabletten NDC 50458-315-30.

2 mg koraal, vierkante, biconvexe tabletten: 7 blisterverpakkingen (elk 4 tabletten) per doos, NDC 50458-325-28.

3 mg koraal, ronde, biconvexe tabletten: 28 blisters per doos, NDC 50458-335-28.

4 mg koraal, ronde, biconvexe tabletten: 28 blisters per doos, NDC 50458-355-28.

Opslag en behandeling

RISPERDAL®-tabletten moeten worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15°-25°C (59°-77°F). Beschermen tegen licht en vocht.

RISPERDAL® 1 mg/ml drank moet worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15°25°C (59°-77°F). Beschermen tegen licht en bevriezing.

RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten moeten worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15°-25°C (59°-77°F).

Buiten bereik van kinderen houden.

RISPERDAL® Tablets Actief bestanddeel wordt gemaakt in Ierland Eindproduct wordt vervaardigd door: Janssen Ortho, LLC Gurabo, Puerto Rico 00778. RISPERDAL® Oral Solution Eindproduct wordt vervaardigd door: Janssen Pharmaceutica NV Beerse, België. RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten Werkzaam bestanddeel wordt gemaakt in Ierland Eindproduct wordt vervaardigd door: Janssen Ortho, LLC Gurabo, Puerto Rico 00778. RISPERDAL® tabletten, RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten en RISPERDAL® orale oplossing zijn vervaardigd voor: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560. Herzien: maart 2016

BIJWERKINGEN

Het volgende wordt in meer detail besproken in andere secties van de etikettering:

• Verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose [zie GEVAARLIJKE WAARSCHUWING: en WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Cerebrovasculaire bijwerkingen, waaronder beroerte, bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose [zie: WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Maligne neurolepticasyndroom [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Tardieve dyskinesie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Metabole veranderingen (hyperglykemie en diabetes mellitus, dyslipidemie en gewichtstoename) (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Hyperprolactinemie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Orthostatische hypotensie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Leukopenie, neutropenie en agranulocytose [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Potentieel voor cognitieve en motorische stoornissen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• aanvallen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Dysfagie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Priapisme [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Verstoring van de lichaamstemperatuurregeling [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Patiënten met fenylketonurie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

De meest voorkomende bijwerkingen in klinische onderzoeken (> 5% en tweemaal placebo) waren parkinsonisme, acathisie, dystonie, tremor, sedatie, duizeligheid, angst, wazig zien, misselijkheid, braken, pijn in de bovenbuik, maagklachten, dyspepsie, diarree, speeksel hypersecretie, constipatie, droge mond, toegenomen eetlust, toegenomen gewicht, vermoeidheid, huiduitslag, verstopte neus, infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis en faryngolaryngeale pijn.

De meest voorkomende bijwerkingen die verband hielden met stopzetting van klinische onderzoeken (waardoor stopzetting bij> 1% van de volwassenen en/of> 2% van de pediatrische patiënten werd veroorzaakt) waren misselijkheid, slaperigheid, sedatie, braken, duizeligheid en acathisie (zie Stopzettingen vanwege bijwerkingen ].

De gegevens die in deze sectie worden beschreven, zijn afgeleid van een database van klinische onderzoeken die bestaat uit 9803 volwassen en pediatrische patiënten die zijn blootgesteld aan een of meer doses RISPERDAL® voor de behandeling van schizofrenie, bipolaire manie, autistische stoornis en andere psychiatrische stoornissen bij pediatrische en oudere patiënten met dementie. Van deze 9803 patiënten waren er 2687 patiënten die RISPERDAL® kregen terwijl ze deelnamen aan dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. De omstandigheden en duur van de behandeling met RISPERDAL® varieerden sterk en omvatten (in overlappende categorieën) dubbelblinde, vaste en flexibele dosis, placebo- of actief-gecontroleerde onderzoeken en open-label fasen van onderzoeken, klinische en poliklinische patiënten, en korte -lange termijn (tot 12 weken) en langere termijn (tot 3 jaar) blootstellingen. De veiligheid werd beoordeeld door het verzamelen van bijwerkingen en het uitvoeren van lichamelijk onderzoek, vitale functies, lichaamsgewichten, laboratoriumanalyses en ECG's.

Ervaring met klinische proeven

Omdat klinische onderzoeken onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel zijn waargenomen niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen mogelijk niet overeen met de percentages die in de klinische praktijk worden waargenomen.

Vaak waargenomen bijwerkingen in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken - Schizofrenie

Volwassen patiënten met schizofrenie

Tabel 8 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld bij 2% of meer van de met RISPERDAL® behandelde volwassen patiënten met schizofrenie in drie dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 4 tot 8 weken.

Pediatrische patiënten met schizofrenie

Tabel 9 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld bij 5% of meer van de met RISPERDAL® behandelde pediatrische patiënten met schizofrenie in een 6 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Vaak waargenomen bijwerkingen in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken - Bipolaire manie

Volwassen patiënten met bipolaire manie

Tabel 10 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld bij 2% of meer van de met RISPERDAL® behandelde volwassen patiënten met bipolaire manie in vier dubbelblinde, placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken van 3 weken.

Tabel 11 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld bij 2% of meer van de met RISPERDAL® behandelde volwassen patiënten met bipolaire manie in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met adjuvante therapie van 3 weken.

Pediatrische patiënten met bipolaire manie

Tabel 12 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld bij 5% of meer van de met RISPERDAL® behandelde pediatrische patiënten met bipolaire manie in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 3 weken.

Vaak waargenomen bijwerkingen in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken - Autistische stoornis

Tabel 13 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld bij 5% of meer van de met RISPERDAL® behandelde pediatrische patiënten die werden behandeld voor prikkelbaarheid geassocieerd met een autistische stoornis in twee 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en een 6 weken durende dubbelblinde, placebo -gecontroleerde studie.

Andere bijwerkingen waargenomen tijdens de klinische studie Evaluatie van risperidon

De volgende aanvullende bijwerkingen kwamen voor in alle placebogecontroleerde, actief gecontroleerde en open-label onderzoeken met RISPERDAL® bij volwassenen en pediatrische patiënten.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: bloedarmoede, granulocytopenie, neutropenie

Hartaandoeningen: sinusbradycardie, sinustachycardie, atrioventriculair blok eerste graad, bundeltakblok links, bundeltakblok rechts, atrioventriculair blok

Oor- en labyrintaandoeningen: oorpijn, tinnitus

Endocriene aandoeningen: hyperprolactinemie

Oogaandoeningen: oculaire hyperemie, oogafscheiding, conjunctivitis, oogrollen, ooglidoedeem, oogzwelling, korstvorming in de ooglidrand, droge ogen, verhoogde traanproductie, fotofobie, glaucoom, verminderde gezichtsscherpte

Maagdarmstelselaandoeningen: dysfagie, fecaloom, fecale incontinentie, gastritis, lipzwelling, cheilitis, aptyalisme

Algemene aandoeningen: perifeer oedeem, dorst, loopstoornis, griepachtige ziekte, pitting-oedeem, oedeem, koude rillingen, traagheid, malaise, ongemak op de borst, gezichtsoedeem, ongemak, gegeneraliseerd oedeem, ontwenningssyndroom, perifere kou, abnormaal gevoel

Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheid voor medicijnen

Infecties en parasitaire aandoeningen: longontsteking, griep, oorinfectie, virale infectie, faryngitis, tonsillitis, bronchitis, ooginfectie, gelokaliseerde infectie, cystitis, cellulitis, middenoorontsteking, onychomycose, acarodermatitis, bronchopneumonie, luchtweginfectie, tracheobronchitis, middenoorontsteking chronisch

onderzoeken: lichaamstemperatuur verhoogd, bloedprolactine verhoogd, alanineaminotransferase verhoogd, elektrocardiogram abnormaal, eosinofielentelling verhoogd, aantal witte bloedcellen verlaagd, bloedglucose verhoogd, hemoglobine verlaagd, hematocriet verlaagd, lichaamstemperatuur verlaagd, bloeddruk verlaagd, transaminasen verhoogd

Metabolisme en voedingsstoornissen: verminderde eetlust, polydipsie, anorexia

Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen: gewrichtsstijfheid, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn op de borst, abnormale houding, myalgie, nekpijn, spierzwakte, rabdomyolyse

Zenuwstelselaandoeningen: evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, dysartrie, niet reageren op stimuli, verlaagd bewustzijnsniveau, bewegingsstoornis, voorbijgaande ischemische aanval, abnormale coördinatie, cerebrovasculair accident, spraakstoornis, syncope, bewustzijnsverlies, hypesthesie, tardieve dyskinesie, dyskinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculaire aandoening, maligne neurolepticasyndroom, diabetisch coma, hoofdtitubatie

Psychische stoornissen: agitatie, afgestompt affect, verwarde toestand, middeninsomnia, nervositeit, slaapstoornis, lusteloosheid, verminderd libido en anorgasmie

Nier- en urinewegaandoeningen: enuresis, dysurie, pollakiurie, urine-incontinentie

Voortplantingsstelsel en borstaandoeningen: onregelmatige menstruatie, amenorroe, gynaecomastie, galactorroe, vaginale afscheiding, menstruatiestoornis, erectiestoornis, retrograde ejaculatie, ejaculatiestoornis, seksuele disfunctie, borstvergroting

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: piepende ademhaling, pneumonie aspiratie, sinuscongestie, dysfonie, productieve hoest, pulmonale congestie, luchtwegcongestie, rales, ademhalingsstoornis, hyperventilatie, neusoedeem

Huid- en onderhuidaandoeningen: erytheem, huidverkleuring, huidlaesie, pruritus, huidaandoening, erythemateuze uitslag, papulaire uitslag, gegeneraliseerde uitslag, maculopapulaire uitslag, acne, hyperkeratose, seborrheic dermatitis

Bloedvataandoeningen: hypotensie, blozen

Aanvullende bijwerkingen gemeld met RISPERDAL® CONSTA®

Het volgende is een lijst van aanvullende bijwerkingen die zijn gemeld tijdens de premarketingevaluatie van RISPERDAL® CONSTA®, ongeacht de frequentie van optreden:

Hartaandoeningen: bradycardie

Oor- en labyrintaandoeningen: hoogtevrees

Oogaandoeningen: blefarospasme

Maagdarmstelselaandoeningen: kiespijn, tongkrampen

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden: pijn

Infecties en parasitaire aandoeningen: lagere luchtweginfectie, infectie, gastro-enteritis, subcutaan abces

Verwonding en vergiftiging: val

onderzoeken: gewichtsafname, gamma-glutamyltransferase verhoogd, leverenzym verhoogd

Musculoskeletale, bindweefsel- en botaandoeningen: bilpijn

Zenuwstelselaandoeningen: convulsie, paresthesie

Psychische stoornissen: depressie

Huid- en onderhuidaandoeningen: eczeem

Bloedvataandoeningen: hypertensie

Stopzettingen vanwege bijwerkingen

Schizofrenie - Volwassenen

Ongeveer 7% (39/564) van de met RISPERDAL® behandelde patiënten in dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken stopte met de behandeling vanwege een bijwerking, vergeleken met 4% (10/225) die placebo kregen. De bijwerkingen geassocieerd met stopzetting bij 2 of meer met RISPERDAL® behandelde patiënten waren:

Stopzetting voor extrapiramidale symptomen (waaronder Parkinsonisme, acathisie, dystonie en tardieve dyskinesie) was 1% bij met placebo behandelde patiënten en 3,4% bij met actieve controle behandelde patiënten in een dubbelblind, placebo- en actief gecontroleerd onderzoek.

Schizofrenie - Kindergeneeskunde

Ongeveer 7% (7/106) van de met RISPERDAL® behandelde patiënten stopte met de behandeling vanwege een bijwerking in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, vergeleken met 4% (2/54) met placebo behandelde patiënten. De bijwerkingen die verband hielden met stopzetting van ten minste één met RISPERDAL® behandelde patiënt waren duizeligheid (2%), slaperigheid (1%), sedatie (1%), lethargie (1%), angst (1%), evenwichtsstoornis (1 %), hypotensie (1%) en hartkloppingen (1%).

Bipolaire manie - volwassenen

In dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met RISPERDAL® als monotherapie, stopte ongeveer 6% (25/448) van de met RISPERDAL® behandelde patiënten de behandeling vanwege een bijwerking, vergeleken met ongeveer 5% (19/424) van de placebo- behandelde patiënten. De bijwerkingen geassocieerd met stopzetting bij met RISPERDAL® behandelde patiënten waren:

Bipolaire manie - pediatrie

In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek stopte 12% (13/111) van de met RISPERDAL® behandelde patiënten vanwege een bijwerking, vergeleken met 7% (4/58) van de met placebo behandelde patiënten. De bijwerkingen geassocieerd met stopzetting bij meer dan één met RISPERDAL® behandelde pediatrische patiënt waren misselijkheid (3%), slaperigheid (2%), sedatie (2%) en braken (2%).

Autistische stoornis - Kindergeneeskunde

In de twee 8 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten die werden behandeld voor prikkelbaarheid geassocieerd met een autistische stoornis (n = 156), stopte één met RISPERDAL® behandelde patiënt vanwege een bijwerking (Parkinsonisme) en één met placebo behandelde patiënt stopte als gevolg van een bijwerking.

Dosisafhankelijkheid van bijwerkingen in klinische onderzoeken

Extrapiramidale symptomen

Gegevens uit twee onderzoeken met vaste doses bij volwassenen met schizofrenie leverden bewijs voor dosisgerelateerdheid voor extrapiramidale symptomen die verband houden met de behandeling met RISPERDAL®.

Er werden twee methoden gebruikt om extrapiramidale symptomen (EPS) te meten in een 8 weken durend onderzoek waarin 4 vaste doses RISPERDAL® (2, 6, 10 en 16 mg/dag) werden vergeleken, waaronder (1) een Parkinsonisme-score (gemiddelde verandering ten opzichte van baseline ) van de Extrapiramidale Symptom Rating Scale, en (2) incidentie van spontane klachten van EPS:

Vergelijkbare methoden werden gebruikt om extrapiramidale symptomen (EPS) te meten in een 8 weken durend onderzoek waarin 5 vaste doses RISPERDAL® (1, 4, 8, 12 en 16 mg/dag) werden vergeleken:

Dystonie

Klasse-effect: Symptomen van dystonie, langdurige abnormale samentrekkingen van spiergroepen, kunnen optreden bij gevoelige personen tijdens de eerste paar dagen van de behandeling. Dystonische symptomen zijn onder meer: spasmen van de nekspieren, soms overgaand in een beklemmend gevoel in de keel, moeite met slikken, ademhalingsmoeilijkheden en/of uitpuilende tong. Hoewel deze symptomen bij lage doses kunnen optreden, komen ze vaker en ernstiger voor bij een hoge potentie en bij hogere doses antipsychotica van de eerste generatie. Een verhoogd risico op acute dystonie wordt waargenomen bij mannen en jongere leeftijdsgroepen.

Andere bijwerkingen

Gegevens over bijwerkingen die werden opgeroepen door een checklist voor bijwerkingen van een groot onderzoek waarin 5 vaste doses RISPERDAL® (1, 4, 8, 12 en 16 mg/dag) werden vergeleken, werden onderzocht op dosisgerelateerdheid van bijwerkingen. Een Cochran-Armitage-test voor trend in deze gegevens onthulde een positieve trend (p

Veranderingen in lichaamsgewicht

Gewichtstoename werd waargenomen in gecontroleerde onderzoeken op korte termijn en in ongecontroleerde onderzoeken op langere termijn bij volwassen en pediatrische patiënten [zie: WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , en Gebruik bij specifieke populaties ].

Veranderingen in ECG-parameters

Vergelijkingen tussen groepen voor gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen lieten geen statistisch significante verschillen zien tussen risperidon en placebo in gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline in ECG-parameters, waaronder QT-, QTc- en PR-intervallen, en hartslag. Toen alle RISPERDAL®-doses werden samengevoegd uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken voor verschillende indicaties, was er een gemiddelde toename van de hartslag van 1 slag per minuut in vergelijking met geen verandering voor placebopatiënten. In kortdurende onderzoeken naar schizofrenie werden hogere doses risperidon (8-16 mg/dag) geassocieerd met een hogere gemiddelde verhoging van de hartslag in vergelijking met placebo (4-6 slagen per minuut). In gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken naar acute manie bij volwassenen waren er kleine verlagingen van de gemiddelde hartslag, vergelijkbaar bij alle behandelingsgroepen.

In de twee placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten met een autistische stoornis (in de leeftijd van 5 - 16 jaar) waren de gemiddelde veranderingen in de hartslag een toename van 8,4 slagen per minuut in de RISPERDAL®-groepen en 6,5 slagen per minuut in de placebogroep. Er waren geen andere opmerkelijke ECG-veranderingen.

In een placebogecontroleerd onderzoek naar acute manie bij kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 10 – 17 jaar) waren er geen significante veranderingen in ECG-parameters, behalve het effect van RISPERDAL® om de polsslag tijdelijk te verhogen (

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van risperidon na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om op betrouwbare wijze hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan geneesmiddelen vast te stellen. Deze bijwerkingen zijn onder meer: alopecia, anafylactische reactie, angio-oedeem, atriale fibrillatie, hartstilstand, diabetische ketoacidose bij patiënten met een verstoord glucosemetabolisme, dysgeusie, hypoglykemie, hypothermie, ileus, onjuiste secretie van antidiuretisch hormoon, darmobstructie, geelzucht, manie, pancreatitis, hypofyse adenoom, vroegtijdige puberteit, longembolie, QT-verlenging, slaapapneusyndroom, plotselinge dood, trombocytopenie, trombotische trombocytopenische purpura, urineretentie en waterintoxicatie.

DRUG-INTERACTIES

Farmacokinetisch gerelateerde interacties

De dosis RISPERDAL® moet worden aangepast bij gebruik in combinatie met CYP2D6-enzymremmers (bijv. fluoxetine en paroxetine) en enzyminductoren (bijv. carbamazepine) [zie tabel 18 en DOSERING EN ADMINISTRATIE ]. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor RISPERDAL® bij gelijktijdige toediening met ranitidine, cimetidine, amitriptyline of erytromycine (zie tabel 18).

Effect van risperidon op andere geneesmiddelen

Lithium

Herhaalde orale doses RISPERDAL® (3 mg tweemaal daags) hadden geen invloed op de blootstelling (AUC) of piekplasmaconcentraties (Cmax) van lithium (n=13). Dosisaanpassing voor lithium wordt niet aanbevolen.

Valproaat

Herhaalde orale doses RISPERDAL® (4 mg eenmaal daags) hadden geen invloed op de pre-dosis of gemiddelde plasmaconcentraties en blootstelling (AUC) van valproaat (1000 mg/dag verdeeld over drie doses) in vergelijking met placebo (n=21). Er was echter een stijging van 20% in de piekplasmaconcentratie (Cmax) van valproaat na gelijktijdige toediening van RISPERDAL®. Dosisaanpassing voor valproaat wordt niet aanbevolen.

Digoxine

RISPERDAL® (0,25 mg tweemaal daags) vertoonde geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van digoxine. Dosisaanpassing voor digoxine wordt niet aanbevolen.

Farmacodynamische gerelateerde interacties

Centraal werkende drugs en alcohol

Gezien de primaire effecten van risperidon op het centrale zenuwstelsel, is voorzichtigheid geboden wanneer RISPERDAL® wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en alcohol.

Geneesmiddelen met hypotensieve effecten

Vanwege het potentieel om hypotensie te induceren, kan RISPERDAL® de hypotensieve effecten van andere therapeutische middelen met dit potentieel versterken.

Levodopa en dopamine-agonisten

RISPERDAL® kan de effecten van levodopa en dopamine-agonisten tegenwerken.

Clozapine

Chronische toediening van clozapine met RISPERDAL® kan de klaring van risperidon verminderen.

Drugsmisbruik en afhankelijkheid

Gecontroleerde stof

RISPERDAL® (risperidon) is geen gereguleerde stof.

Misbruik

RISPERDAL® is niet systematisch onderzocht bij dieren of mensen vanwege het potentieel voor misbruik. Hoewel de klinische onderzoeken geen enkele neiging tot het zoeken naar drugs aan het licht brachten, waren deze waarnemingen niet systematisch en het is niet mogelijk om op basis van deze beperkte ervaring te voorspellen in welke mate een geneesmiddel dat op het centrale zenuwstelsel werkt, zal worden misbruikt, omgeleid, en/of misbruikt zodra ze op de markt zijn gebracht. Daarom moeten patiënten zorgvuldig worden beoordeeld op een voorgeschiedenis van drugsmisbruik en dergelijke patiënten moeten nauwlettend worden geobserveerd op tekenen van misbruik of misbruik van RISPERDAL® (bijv. ontwikkeling van tolerantie, verhoging van de dosis, gedrag bij het zoeken naar medicijnen).

Afhankelijkheid

RISPERDAL® is niet systematisch onderzocht bij dieren of mensen vanwege het potentieel voor tolerantie of fysieke afhankelijkheid.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de PREVENTIEVE MAATREGELEN sectie.

PREVENTIEVE MAATREGELEN

Verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose die met antipsychotica worden behandeld, lopen een verhoogd risico op overlijden. Analyses van 17 placebogecontroleerde onderzoeken (modale duur van 10 weken), grotendeels bij patiënten die atypische antipsychotica gebruikten, lieten een risico op overlijden zien bij met geneesmiddelen behandelde patiënten van 1,6 tot 1,7 keer het risico op overlijden bij met placebo behandelde patiënten. In de loop van een typische 10 weken durende gecontroleerde studie was het sterftecijfer bij met geneesmiddelen behandelde patiënten ongeveer 4,5%, vergeleken met een percentage van ongeveer 2,6% in de placebogroep. Hoewel de doodsoorzaken uiteenliepen, bleken de meeste sterfgevallen van cardiovasculaire (bijv. hartfalen, plotselinge dood) of infectieuze (bijv. longontsteking) van aard te zijn. Observationele studies suggereren dat, net als bij atypische antipsychotica, behandeling met conventionele antipsychotica de mortaliteit kan verhogen. Het is niet duidelijk in hoeverre de bevindingen van verhoogde mortaliteit in observationele onderzoeken kunnen worden toegeschreven aan het antipsychoticum in tegenstelling tot bepaalde kenmerken van de patiënten.

In twee van de vier placebogecontroleerde onderzoeken bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose, werd een hogere incidentie van mortaliteit waargenomen bij patiënten die werden behandeld met furosemide plus RISPERDAL® in vergelijking met patiënten die werden behandeld met RISPERDAL® alleen of met placebo plus furosemide. Er is geen pathologisch mechanisme geïdentificeerd om deze bevinding te verklaren, en er werd geen consistent patroon voor de doodsoorzaak waargenomen.

RISPERDAL® (risperidon) is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose [zie GEVAARLIJKE WAARSCHUWING: ].

Cerebrovasculaire bijwerkingen, waaronder beroerte, bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Cerebrovasculaire bijwerkingen (bijv. beroerte, voorbijgaande ischemische aanval), inclusief dodelijke afloop, werden gemeld bij patiënten (gemiddelde leeftijd 85 jaar; bereik 73-97) in onderzoeken met risperidon bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose. In placebogecontroleerde onderzoeken was er een significant hogere incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten die met risperidon werden behandeld in vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld. RISPERDAL® is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose. [zien GEVAARLIJKE WAARSCHUWING: en Verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose ]

Maligne neurolepticasyndroom

Antipsychotica, waaronder RISPERDAL®, kunnen een potentieel fataal symptoomcomplex veroorzaken, dat wordt aangeduid als maligne neurolepticasyndroom (MNS). Klinische manifestaties van MNS omvatten hyperpyrexie, spierstijfheid, veranderde mentale toestand en autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende symptomen kunnen zijn: verhoogde creatinefosfokinase (CPK), myoglobinurie, rabdomyolyse en acuut nierfalen.

De diagnostische evaluatie van patiënten met dit syndroom is gecompliceerd. Om tot een diagnose te komen, is het belangrijk om gevallen te identificeren waarin de klinische presentatie zowel een ernstige medische aandoening (bijv. longontsteking, systemische infectie, enz.) als onbehandelde of onvoldoende behandelde extrapiramidale tekenen en symptomen (EPS) omvat. Andere belangrijke overwegingen bij de differentiële diagnose zijn centrale anticholinerge toxiciteit, hitteberoerte, medicijnkoorts en primaire pathologie van het centrale zenuwstelsel.

De behandeling van MNS moet het volgende omvatten: (1) onmiddellijke stopzetting van antipsychotica en andere geneesmiddelen die niet essentieel zijn voor gelijktijdige therapie; (2) intensieve symptomatische behandeling en medische monitoring; en (3) behandeling van eventuele bijkomende ernstige medische problemen waarvoor specifieke behandelingen beschikbaar zijn. Er is geen algemene overeenstemming over specifieke farmacologische behandelingsregimes voor ongecompliceerde MNS.

Als een patiënt behandeling met antipsychotica nodig heeft na herstel van MNS, moet de mogelijke herintroductie van medicamenteuze therapie zorgvuldig worden overwogen. De patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd, aangezien recidieven van MNS zijn gemeld.

Tardieve dyskinesie

Bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld, kan zich een syndroom van mogelijk onomkeerbare, onwillekeurige, dyskinetische bewegingen ontwikkelen. Aangenomen wordt dat het risico op het ontwikkelen van tardieve dyskinesie en de kans dat het onomkeerbaar wordt, toeneemt naarmate de duur van de behandeling en de totale cumulatieve dosis antipsychotica die aan de patiënt worden toegediend toenemen. Het syndroom kan zich echter ontwikkelen, hoewel veel minder vaak, na relatief korte behandelingsperioden met lage doses.

Er is geen behandeling bekend voor vastgestelde gevallen van tardieve dyskinesie, hoewel het syndroom gedeeltelijk of volledig kan verdwijnen als de behandeling met antipsychotica wordt stopgezet. Behandeling met antipsychotica kan echter zelf de tekenen en symptomen van het syndroom onderdrukken (of gedeeltelijk) en kan daardoor mogelijk het onderliggende proces maskeren. Het effect dat symptomatische onderdrukking heeft op het lange termijn beloop van het syndroom is onbekend.

Rekening houdend met deze overwegingen, dient u RISPERDAL® zo voor te schrijven dat de kans op tardieve dyskinesie het grootst is. Chronische behandeling met antipsychotica moet in het algemeen worden voorbehouden aan patiënten die lijden aan een chronische ziekte waarvan: (1) bekend is dat ze reageren op antipsychotica, en (2) voor wie alternatieve, even effectieve, maar mogelijk minder schadelijke behandelingen niet beschikbaar of geschikt zijn. Bij patiënten die wel een chronische behandeling nodig hebben, moet worden gestreefd naar de kleinste dosis en de kortste behandelingsduur die een bevredigende klinische respons oplevert. De noodzaak van voortzetting van de behandeling moet periodiek opnieuw worden beoordeeld.

Als er tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die wordt behandeld met RISPERDAL®, overweeg dan het stopzetten van het geneesmiddel. Sommige patiënten kunnen echter ondanks de aanwezigheid van het syndroom toch een behandeling met RISPERDAL® nodig hebben.

Metabolische veranderingen

Atypische antipsychotica zijn in verband gebracht met metabole veranderingen die het cardiovasculaire/cerebrovasculaire risico kunnen verhogen. Deze metabole veranderingen omvatten hyperglykemie, dyslipidemie en gewichtstoename. Hoewel is aangetoond dat alle geneesmiddelen in de klasse enkele metabole veranderingen veroorzaken, heeft elk medicijn zijn eigen specifieke risicoprofiel.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie en diabetes mellitus, in sommige gevallen extreem en geassocieerd met ketoacidose of hyperosmolair coma of overlijden, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met atypische antipsychotica, waaronder RISPERDAL®. De beoordeling van de relatie tussen atypisch antipsychoticagebruik en glucoseafwijkingen wordt bemoeilijkt door de mogelijkheid van een verhoogd achtergrondrisico op diabetes mellitus bij patiënten met schizofrenie en de toenemende incidentie van diabetes mellitus in de algemene bevolking. Gezien deze confounders is de relatie tussen atypisch antipsychoticagebruik en hyperglykemiegerelateerde bijwerkingen niet volledig begrepen. Epidemiologische onderzoeken wijzen echter op een verhoogd risico op tijdens de behandeling optredende hyperglykemiegerelateerde bijwerkingen bij patiënten die worden behandeld met de atypische antipsychotica. Precieze risicoschattingen voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen bij patiënten die worden behandeld met atypische antipsychotica zijn niet beschikbaar.

Patiënten met een vastgestelde diagnose diabetes mellitus die worden gestart met atypische antipsychotica, waaronder RISPERDAL®, moeten regelmatig worden gecontroleerd op verslechtering van de glucoseregulatie. Patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus (bijv. obesitas, familiegeschiedenis van diabetes) die beginnen met een behandeling met atypische antipsychotica, waaronder RISPERDAL®, moeten aan het begin van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling een nuchtere bloedglucosetest ondergaan. Elke patiënt die wordt behandeld met atypische antipsychotica, waaronder RISPERDAL®, moet worden gecontroleerd op symptomen van hyperglykemie, waaronder polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte. Patiënten die symptomen van hyperglykemie ontwikkelen tijdens behandeling met atypische antipsychotica, waaronder RISPERDAL®, moeten een nuchtere bloedglucosetest ondergaan. In sommige gevallen is hyperglykemie verdwenen toen het atypische antipsychoticum, inclusief RISPERDAL®, werd stopgezet; bij sommige patiënten was het echter nodig om de antidiabetische behandeling voort te zetten ondanks het stopzetten van RISPERDAL®.

Gepoolde gegevens van drie dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken naar schizofrenie en vier dubbelblinde, placebogecontroleerde bipolaire monotherapieonderzoeken worden weergegeven in tabel 2.

In gecontroleerde en ongecontroleerde onderzoeken op langere termijn werd RISPERDAL® geassocieerd met een gemiddelde verandering in glucose van +2,8 mg/dL in week 24 (n=151) en +4,1 mg/dL in week 48 (n=50).

Gegevens uit de placebogecontroleerde studie van 3 tot 6 weken bij kinderen en adolescenten met schizofrenie (13-17 jaar), bipolaire manie (10-17 jaar) of autistische stoornis (5 tot 17 jaar) worden weergegeven in tabel 3.

In ongecontroleerde, open-label pediatrische extensieonderzoeken op langere termijn, werd RISPERDAL® in verband gebracht met een gemiddelde verandering in nuchtere glucose van +5,2 mg/dL in week 24 (n=119).

dyslipidemie

Bij patiënten die met atypische antipsychotica werden behandeld, zijn ongewenste veranderingen in de lipiden waargenomen.

Gepoolde gegevens van 7 placebogecontroleerde onderzoeken van 3 tot 8 weken met vaste of flexibele doses bij volwassen proefpersonen met schizofrenie of bipolaire manie worden weergegeven in tabel 4.

In gecontroleerde en ongecontroleerde onderzoeken op langere termijn werd RISPERDAL® geassocieerd met een gemiddelde verandering in (a) niet-nuchtere cholesterol van +4,4 mg/dL in week 24 (n=231) en +5,5 mg/dL in week 48 ( n=86); en (b) niet-nuchtere triglyceriden van +19,9 mg/dl in week 24 (n=52).

Gepoolde gegevens van 3 placebogecontroleerde, 3 tot 6 weken durende onderzoeken met vaste doses bij kinderen en adolescenten met schizofrenie (13-17 jaar), bipolaire manie (10-17 jaar) of autistische stoornis (5 -17 jaar) worden weergegeven in Tabel 5.

In ongecontroleerde, open-label pediatrische extensieonderzoeken op langere termijn, werd RISPERDAL® in verband gebracht met een gemiddelde verandering in (a) nuchtere cholesterol van +2,1 mg/dL in week 24 (n=114); (b) nuchtere LDL van -0,2 mg/dL in week 24 (n=103); (c) nuchtere HDL van +0,4 mg/dL in week 24 (n=103); en (d) nuchtere triglyceriden van +6,8 mg/dl in week 24 (n=120).

Gewichtstoename

Gewichtstoename is waargenomen bij gebruik van atypische antipsychotica. Klinische controle van het gewicht wordt aanbevolen.

Gegevens over gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht en het aandeel proefpersonen dat voldoet aan een gewichtstoenamecriterium van 7% of meer van het lichaamsgewicht uit 7 placebogecontroleerde, 3 tot 8 weken durende onderzoeken met vaste of flexibele doses bij volwassen proefpersonen met schizofrenie of bipolaire manie worden weergegeven in Tabel 6.

In gecontroleerde en ongecontroleerde onderzoeken op langere termijn werd RISPERDAL® geassocieerd met een gemiddelde gewichtsverandering van +4,3 kg in week 24 (n=395) en +5,3 kg in week 48 (n=203).

Gegevens over gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht en het aantal proefpersonen dat voldoet aan het criterium van ≥ 7% toename in lichaamsgewicht uit negen placebogecontroleerde, 3 tot 8 weken durende onderzoeken met vaste doses bij kinderen en adolescenten met schizofrenie (13-17 jaar), bipolaire manie (10-17 jaar), autistische stoornis (5-17 jaar) of andere psychiatrische stoornissen (5-17 jaar) worden weergegeven in Tabel 7.

In ongecontroleerde, open-label pediatrische extensieonderzoeken op langere termijn, werd RISPERDAL® geassocieerd met een gemiddelde gewichtsverandering van +5,5 kg in week 24 (n=748) en +8,0 kg in week 48 (n=242).

In een open-label extensieonderzoek op lange termijn bij adolescente patiënten met schizofrenie, werd gewichtstoename gemeld als een tijdens de behandeling optredende bijwerking bij 14% van de patiënten. Bij 103 adolescente patiënten met schizofrenie werd een gemiddelde toename van 9,0 kg waargenomen na 8 maanden behandeling met RISPERDAL®. Het grootste deel van die toename werd waargenomen in de eerste 6 maanden. De gemiddelde percentielen bij baseline en 8 maanden waren respectievelijk 56 en 72 voor gewicht, 55 en 58 voor lengte en 51 en 71 voor body mass index.

In open-label langetermijnonderzoeken (onderzoeken bij patiënten met een autistische stoornis of andere psychiatrische stoornissen) werd een gemiddelde toename van 7,5 kg waargenomen na 12 maanden behandeling met RISPERDAL®, wat hoger was dan de verwachte normale gewichtstoename (ongeveer 3 tot 3,5 kg per jaar gecorrigeerd voor leeftijd, op basis van normatieve gegevens van de Centers for Disease Control and Prevention). Het grootste deel van die toename vond plaats binnen de eerste 6 maanden van blootstelling aan RISPERDAL®. De gemiddelde percentielen bij baseline en 12 maanden waren respectievelijk 49 en 60 voor gewicht, 48 en 53 voor lengte en 50 en 62 voor body mass index.

In een placebogecontroleerd onderzoek van 3 weken bij kinderen en adolescenten met acute manische of gemengde episodes van bipolaire I-stoornis, was de toename van het lichaamsgewicht hoger in de RISPERDAL®-groepen dan in de placebogroep, maar niet dosisgerelateerd (1,90 kg in de RISPERDAL® 0,5-2,5 mg-groep, 1,44 kg in de RISPERDAL® 3-6 mg-groep en 0,65 kg in de placebogroep). Een vergelijkbare trend werd waargenomen in de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de body mass index.

Bij de behandeling van pediatrische patiënten met RISPERDAL® voor welke indicatie dan ook, moet de gewichtstoename worden beoordeeld tegen de verwachte gewichtstoename bij normale groei.

Hyperprolactinemie

Zoals met andere geneesmiddelen die dopamine D2-receptoren antagoniseren, verhoogt RISPERDAL® de prolactinespiegels en de verhoging houdt aan tijdens chronische toediening. RISPERDAL® wordt in verband gebracht met hogere niveaus van prolactineverhoging dan andere antipsychotica.

Hyperprolactinemie kan hypothalamische GnRH onderdrukken, wat resulteert in verminderde hypofyse-gonadotropinesecretie. Dit kan op zijn beurt de reproductieve functie remmen door de gonadale steroïdogenese bij zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten te verminderen. Galactorroe, amenorroe, gynaecomastie en impotentie zijn gemeld bij patiënten die prolactineverhogende verbindingen kregen. Langdurige hyperprolactinemie in combinatie met hypogonadisme kan leiden tot verminderde botdichtheid bij zowel vrouwelijke als mannelijke proefpersonen.

Weefselkweekexperimenten geven aan dat ongeveer een derde van de menselijke borstkankers in vitro afhankelijk is van prolactine, een factor van potentieel belang als het voorschrijven van deze geneesmiddelen wordt overwogen bij een patiënt met eerder gedetecteerde borstkanker. Een toename van hypofyse-, borstklier- en pancreas-eilandcelneoplasie (mammadenocarcinomen, hypofyse- en pancreasadenomen) werd waargenomen in de carcinogeniteitsstudies met risperidon die werden uitgevoerd bij muizen en ratten [zie Niet-klinische toxicologie ]. Noch klinische studies noch epidemiologische studies die tot nu toe zijn uitgevoerd, hebben een verband aangetoond tussen chronische toediening van deze klasse geneesmiddelen en tumorigenese bij mensen; het beschikbare bewijs wordt op dit moment te beperkt geacht om sluitend te zijn.

Orthostatische hypotensie

RISPERDAL® kan orthostatische hypotensie veroorzaken die gepaard gaat met duizeligheid, tachycardie en bij sommige patiënten syncope, vooral tijdens de initiële dosistitratieperiode, waarschijnlijk als gevolg van de alfa-adrenerge antagonistische eigenschappen ervan. Syncope werd gemeld bij 0,2% (6/2607) van de met RISPERDAL® behandelde patiënten in fase 2- en 3-onderzoeken bij volwassenen met schizofrenie. Het risico op orthostatische hypotensie en syncope kan worden geminimaliseerd door de aanvangsdosis te beperken tot 2 mg in totaal (ofwel eenmaal daags of 1 mg tweemaal daags) bij normale volwassenen en 0,5 mg tweemaal daags bij ouderen en patiënten met nier- of leverinsufficiëntie [zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ]. Monitoring van orthostatische vitale functies moet worden overwogen bij patiënten voor wie dit zorgwekkend is. Een dosisverlaging moet worden overwogen als hypotensie optreedt. RISPERDAL® dient met bijzondere voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemie, hartfalen of geleidingsafwijkingen), cerebrovasculaire aandoeningen en aandoeningen die patiënten vatbaar maken voor hypotensie, bijv. dehydratie en hypovolemie. Klinisch significante hypotensie is waargenomen bij gelijktijdig gebruik van RISPERDAL® en antihypertensiva.

Leukopenie, neutropenie en agranulocytose

Klasse-effect

In klinische onderzoeken en/of postmarketingervaring zijn gevallen van leukopenie/neutropenie gemeld die tijdelijk gerelateerd zijn aan antipsychotica, waaronder RISPERDAL®. Agranulocytose is ook gemeld.

Mogelijke risicofactoren voor leukopenie/neutropenie zijn onder meer een reeds bestaand laag aantal witte bloedcellen (WBC) en een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde leukopenie/neutropenie. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een klinisch significante lage WBC of een geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie/neutropenie moet hun volledige bloedbeeld (CBC) regelmatig worden gecontroleerd tijdens de eerste paar maanden van de behandeling en stopzetting van RISPERDAL® moet worden overwogen bij het eerste teken van een klinisch significante afname van WBC bij afwezigheid van andere oorzakelijke factoren.

Patiënten met klinisch significante neutropenie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op koorts of andere symptomen of tekenen van infectie en onmiddellijk worden behandeld als dergelijke symptomen of tekenen optreden. Patiënten met ernstige neutropenie (absoluut aantal neutrofielen

Potentieel voor cognitieve en motorische stoornissen

Slaperigheid was een vaak gemelde bijwerking die verband houdt met de behandeling met RISPERDAL®, vooral wanneer dit werd vastgesteld door rechtstreekse ondervraging van patiënten. Deze bijwerking is dosisgerelateerd en in een onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van een checklist om bijwerkingen te detecteren, meldde 41% van de hooggedoseerde patiënten (RISPERDAL® 16 mg/dag) slaperigheid in vergelijking met 16% van de placebopatiënten.

Directe ondervraging is gevoeliger voor het detecteren van bijwerkingen dan spontane meldingen, waarbij 8% van de RISPERDAL® 16 mg/dag-patiënten en 1% van de placebopatiënten slaperigheid als bijwerking meldden. Aangezien RISPERDAL® het beoordelingsvermogen, het denken of de motoriek kan aantasten, moeten patiënten worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, waaronder auto's, totdat ze er redelijk zeker van zijn dat de RISPERDAL®-therapie geen nadelige gevolgen voor hen heeft.

epileptische aanvallen

Tijdens premarketingtests bij volwassen patiënten met schizofrenie traden toevallen op bij 0,3% (9/2607) van de met RISPERDAL® behandelde patiënten, waarvan twee in verband met hyponatriëmie. RISPERDAL® moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen.

Dysfagie

Slokdarmdysmotiliteit en aspiratie zijn in verband gebracht met het gebruik van antipsychotica. Aspiratiepneumonie is een veelvoorkomende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met gevorderde Alzheimerdementie. RISPERDAL® en andere antipsychotica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op aspiratiepneumonie. [zien GEVAARLIJKE WAARSCHUWING: en Verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose ]

Priapisme

Priapisme is gemeld tijdens postmarketingsurveillance. Ernstig priapisme kan chirurgische ingreep vereisen.

Regeling lichaamstemperatuur

Verstoring van de lichaamstemperatuurregulatie is toegeschreven aan antipsychotica. Zowel hyperthermie als hypothermie zijn gemeld in verband met oraal gebruik van RISPERDAL®. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan patiënten die worden blootgesteld aan extreme temperaturen.

Patiënten met fenylketonurie

Informeer patiënten dat RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten fenylalanine bevatten. Fenylalanine is een bestanddeel van aspartaam. Elke 4 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,84 mg fenylalanine; elke 3 mg RISPERDAL® MTAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,63 mg fenylalanine; elke 2 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,42 mg fenylalanine; elke 1 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,28 mg fenylalanine; en elke 0,5 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,14 mg fenylalanine.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Carcinogenese

Carcinogeniteitsonderzoeken werden uitgevoerd bij Zwitserse albino-muizen en Wistar-ratten. Risperidon werd in de voeding toegediend in doses van 0,63 mg/kg, 2,5 mg/kg en 10 mg/kg gedurende 18 maanden aan muizen en gedurende 25 maanden aan ratten. Deze doses zijn gelijk aan ongeveer 2, 9 en 38 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) voor schizofrenie van 16 mg/dag op basis van mg/kg of 0,2, 0,75 en 3 maal de MRHD (muizen) of 0,4, 1,5 en 6 keer de MRHD (ratten) op basis van mg/m² lichaamsoppervlak. Bij mannelijke muizen werd geen maximaal getolereerde dosis bereikt. Er waren statistisch significante verhogingen van hypofyse-adenomen, endocriene pancreas-adenomen en borstklier-adenocarcinomen. De onderstaande tabel geeft een samenvatting van de veelvouden van de humane dosis op basis van mg/m² (mg/kg) waarbij deze tumoren optraden.

Van antipsychotica is aangetoond dat ze de prolactinespiegels bij knaagdieren chronisch verhogen. De serumprolactinespiegels werden niet gemeten tijdens de carcinogeniteitsonderzoeken van risperidon; metingen tijdens subchronische toxiciteitsstudies toonden echter aan dat risperidon de serumprolactinespiegels 5-6 keer verhoogde bij muizen en ratten bij dezelfde doses die werden gebruikt in de carcinogeniteitsstudies. Een toename van borst-, hypofyse- en endocriene pancreasneoplasmata is gevonden bij knaagdieren na chronische toediening van andere antipsychotica en wordt beschouwd als prolactine-gemedieerd. De relevantie voor het risico bij de mens van de bevindingen van prolactine-gemedieerde endocriene tumoren bij knaagdieren is niet bekend [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Mutagenese

Er is geen bewijs gevonden voor mutageen of clastogeen potentieel voor risperidon in de Ames-genmutatietest, de muislymfoomtest, de in vitro rattenhepatocyt DNA-hersteltest, de in vivo micronucleustest bij muizen, de geslachtsgebonden recessieve letale test in Drosophila , of de chromosomale aberratietest in menselijke lymfocyten of eierstokcellen van Chinese hamsters.

Aantasting van de vruchtbaarheid

Risperidon (0,16 tot 5 mg/kg) bleek de paring aan te tasten, maar niet de vruchtbaarheid, bij Wistar-ratten in drie reproductiestudies (twee Segment I en een multigenerationele studie) bij doses van 0,1 tot 3 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) op op basis van mg/m² lichaamsoppervlak. Het effect bleek bij vrouwtjes te zijn, aangezien verslechterd paargedrag niet werd opgemerkt in de Segment I-studie waarin alleen mannetjes werden behandeld. In een subchronische studie bij Beagle-honden waarbij risperidon oraal werd toegediend in doses van 0,31 tot 5 mg/kg, waren de beweeglijkheid en concentratie van het sperma verminderd bij doses van 0,6 tot 10 keer de MRHD op basis van mg/m² lichaamsoppervlak. Dosisgerelateerde verlagingen werden ook waargenomen in serumtestosteron bij dezelfde doses. De parameters van serumtestosteron en sperma herstelden gedeeltelijk, maar bleven verminderd nadat de behandeling werd stopgezet. Bij ratten of honden kon geen dosis zonder effect worden vastgesteld.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie C

Risico Samenvatting

Adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met RISPERDAL 1 mg zijn niet uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Pasgeborenen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap aan antipsychotica (waaronder RISPERDAL®) zijn blootgesteld, lopen risico op extrapiramidale en/of ontwenningsverschijnselen na de bevalling. Er was geen toename van de incidentie van misvormingen in embryo-foetale onderzoeken bij ratten en konijnen bij 0,4-6 maal MHRD. In peripostnatale onderzoeken bij ratten werd een verhoogde mortaliteit van de jongen waargenomen bij alle doses. RISPERDAL® mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Klinische overwegingen

Foetale/neonatale bijwerkingen

Monitor pasgeborenen die extrapiramidale of ontwenningsverschijnselen vertonen. Sommige pasgeborenen herstellen binnen enkele uren of dagen zonder specifieke behandeling; anderen kunnen langdurige ziekenhuisopname vereisen.

Gegevens

Menselijke gegevens

Er zijn meldingen geweest van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood en voedingsstoornissen bij pasgeborenen na in utero blootstelling aan antipsychotica in het derde trimester. Deze complicaties varieerden in ernst; terwijl in sommige gevallen de symptomen zelfbeperkend waren, hadden pasgeborenen in andere gevallen ondersteuning op de intensive care en langdurige ziekenhuisopname nodig.

Er was één melding van een geval van agenesie van het corpus callosum bij een zuigeling die in utero aan risperidon was blootgesteld. Het oorzakelijk verband met de RISPERDAL®-therapie is niet bekend.

Dierlijke gegevens

Het teratogene potentieel van risperidon is onderzocht in drie Segment II-onderzoeken bij Sprague-Dawley- en Wistar-ratten (0,63-10 mg/kg of 0,4 tot 6 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens [MRHD] op basis van mg/m² lichaamsoppervlak) en in één Segment II-onderzoek bij Nieuw-Zeelandse konijnen (0,31-5 mg/kg of 0,4 tot 6 keer de MRHD op basis van mg/m² lichaamsoppervlak). Er waren geen teratogene effecten bij nakomelingen van ratten of konijnen die 0,4 tot 6 keer de MRHD kregen op basis van mg/m² lichaamsoppervlak. In drie reproductiestudies bij ratten (twee Segment III en een multigenerationele studie) was er een toename van de sterfte van jongen tijdens de eerste 4 dagen van de lactatie bij doses van 0,16-5 mg/kg of 0,1 tot 3 maal de MRHD op een mg/ m² lichaamsoppervlak basis. Het is niet bekend of deze sterfgevallen te wijten waren aan een direct effect op de foetussen of jongen of aan effecten op de moederdieren.

Er was geen dosis zonder effect voor verhoogde mortaliteit van rattenjongen. In één Segment III-studie was er een toename van doodgeboren rattenjongen bij een dosis van 2,5 mg/kg of 1,5 keer de MRHD op basis van mg/m² lichaamsoppervlak. In een kruis-pleegonderzoek bij Wistar-ratten werden toxische effecten op de foetus of jongen waargenomen, zoals blijkt uit een afname van het aantal levende pups en een toename van het aantal dode pups bij de geboorte (dag 0), en een afname in geboortegewicht bij jongen van met geneesmiddelen behandelde moederdieren. Bovendien was er een toename van het aantal sterfgevallen op dag 1 onder pups van met geneesmiddelen behandelde moederdieren, ongeacht of de pups wel of niet werden gefokt. Risperidon bleek ook het gedrag van de moeder te verslechteren doordat de toename van het lichaamsgewicht en de overleving van de pup (van dag 1 tot 4 van de lactatie) waren verminderd bij pups die ter controle werden geboren maar werden grootgebracht door met geneesmiddelen behandelde moederdieren. Deze effecten werden allemaal waargenomen bij de geteste ene dosis risperidon, dwz 5 mg/kg of 3 keer de MRHD op basis van mg/m² lichaamsoppervlak.

Overdracht van risperidon via de placenta vindt plaats bij rattenjongen.

Bevalling

Het effect van RISPERDAL® op de bevalling en bevalling bij mensen is niet bekend.

Moeders die borstvoeding geven

Risperidon en 9-hydroxyrisperidon zijn aanwezig in moedermelk. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van risperidon bij zuigelingen, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Pediatrisch gebruik

Goedgekeurde pediatrische indicaties

Schizofrenie

De werkzaamheid en veiligheid van RISPERDAL® bij de behandeling van schizofrenie werden aangetoond bij 417 adolescenten in de leeftijd van 13 – 17 jaar in twee kortdurende (respectievelijk 6 en 8 weken) dubbelblinde gecontroleerde onderzoeken [zie AANWIJZINGEN EN GEBRUIK , ONGEWENSTE REACTIES , en Klinische studies ]. Aanvullende veiligheids- en werkzaamheidsinformatie werd ook beoordeeld in één open-label extensieonderzoek van 6 maanden op lange termijn bij 284 van deze adolescente patiënten met schizofrenie.

De veiligheid en werkzaamheid van RISPERDAL® bij kinderen jonger dan 13 jaar met schizofrenie zijn niet vastgesteld.

Bipolaire I-stoornis

De werkzaamheid en veiligheid van RISPERDAL® bij de kortdurende behandeling van acute manische of gemengde episodes geassocieerd met bipolaire I-stoornis bij 169 kinderen en adolescente patiënten in de leeftijd van 10 – 17 jaar, werden aangetoond in één dubbelblinde, placebogecontroleerde, 3 -week op proef [zie AANWIJZINGEN EN GEBRUIK , ONGEWENSTE REACTIES , en Klinische studies ].

De veiligheid en werkzaamheid van RISPERDAL® bij kinderen jonger dan 10 jaar met een bipolaire stoornis zijn niet vastgesteld.

Autistische stoornis

De werkzaamheid en veiligheid van RISPERDAL® bij de behandeling van prikkelbaarheid geassocieerd met een autistische stoornis werden vastgesteld in twee 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 156 kinderen en adolescente patiënten in de leeftijd van 5 tot 16 jaar [zie AANWIJZINGEN EN GEBRUIK , ONGEWENSTE REACTIES en Klinische studies ]. Aanvullende veiligheidsinformatie werd ook beoordeeld in een langetermijnstudie bij patiënten met een autistische stoornis, of in korte- en langetermijnstudies bij meer dan 1200 pediatrische patiënten met andere psychiatrische stoornissen dan een autistische stoornis, schizofrenie of bipolaire manie die een vergelijkbare leeftijd en gewicht, en die vergelijkbare doseringen van RISPERDAL® kregen als patiënten die werden behandeld voor prikkelbaarheid geassocieerd met een autistische stoornis.

Een derde studie was een 6 weken durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met een vaste dosis om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van een lager dan aanbevolen dosis risperidon bij personen van 5 tot 17 jaar met een autistische stoornis en bijbehorende prikkelbaarheid en gerelateerde gedragssymptomen. Er waren twee op gewicht gebaseerde, vaste doses risperidon (hoge dosis en lage dosis). De hoge dosis was 1,25 mg per dag voor patiënten die 20 tot 45 kg wogen. De lage dosis was 0,125 mg per dag voor patiënten voor patiënten die 20 tot 45 kg wogen. De studie toonde de werkzaamheid van een hoge dosis risperidon aan, maar niet de werkzaamheid van een lage dosis risperidon.

Bijwerkingen bij pediatrische patiënten

Tardieve dyskinesie

In klinische onderzoeken bij 1885 kinderen en adolescenten die met RISPERDAL® werden behandeld, werd gemeld dat 2 (0,1%) patiënten tardieve dyskinesie hadden, die verdween na stopzetting van de RISPERDAL®-behandeling (zie ook WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Gewichtstoename

Gewichtstoename is waargenomen bij kinderen en adolescenten tijdens de behandeling met RISPERDAL®. Klinische controle van het gewicht wordt aanbevolen tijdens de behandeling.

De gegevens zijn afkomstig uit kortdurende placebogecontroleerde onderzoeken en ongecontroleerde onderzoeken op langere termijn bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 5 tot 17 jaar) met schizofrenie, bipolaire stoornis, autistische stoornis of andere psychiatrische stoornissen. In de kortetermijnonderzoeken (3 tot 8 weken) was de gemiddelde gewichtstoename voor met RISPERDAL® behandelde patiënten 2 kg, vergeleken met 0,6 kg voor met placebo behandelde patiënten. In deze onderzoeken had ongeveer 33% van de RISPERDAL®-groep een gewichtstoename van > 7%, vergeleken met 7% in de placebogroep. In ongecontroleerde, open-label pediatrische onderzoeken op langere termijn was de gemiddelde gewichtstoename 5,5 kg in week 24 en 8 kg in week 48 [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en ONGEWENSTE REACTIES ].

Slaperigheid

Slaperigheid werd vaak waargenomen in placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met een autistische stoornis. De meeste gevallen waren licht of matig van ernst. Deze voorvallen waren meestal vroeg begonnen met een piekincidentie tijdens de eerste twee weken van de behandeling, en waren van voorbijgaande aard met een mediane duur van 16 dagen. Slaperigheid was de meest waargenomen bijwerking in het klinische onderzoek naar bipolaire stoornis bij kinderen en adolescenten, evenals in het schizofrenieonderzoek bij adolescenten. Zoals werd gezien in de onderzoeken naar autistische stoornissen, waren deze bijwerkingen meestal van vroeg begin en van voorbijgaande aard [zie ONGEWENSTE REACTIES ]. Patiënten die aanhoudende slaperigheid ervaren, kunnen baat hebben bij een verandering in het doseringsschema [zie: DOSERING EN ADMINISTRATIE ].

Hyperprolactinemie

Van RISPERDAL® is aangetoond dat het de prolactinespiegels verhoogt bij kinderen en adolescenten en bij volwassenen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]. In dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van maximaal 8 weken bij kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 5 tot 17 jaar) met een autistische stoornis of andere psychiatrische stoornissen dan een autistische stoornis, schizofrenie of bipolaire manie, kreeg 49% van de patiënten die RISPERDAL kregen ® had verhoogde prolactinespiegels vergeleken met 2% van de patiënten die placebo kregen. Evenzo had in placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten (van 10 tot 17 jaar) met een bipolaire stoornis, of adolescenten (van 13 tot 17 jaar) met schizofrenie, 82-87% van de patiënten die RISPERDAL® kregen, verhoogde prolactinespiegels vergeleken met tot 3-7% van de patiënten op placebo. Verhogingen waren dosisafhankelijk en over het algemeen groter bij vrouwen dan bij mannen voor alle indicaties.

In klinische onderzoeken bij 1885 kinderen en adolescenten werd galactorroe gemeld bij 0,8% van de met RISPERDAL® behandelde patiënten en gynaecomastie bij 2,3% van de met RISPERDAL® behandelde patiënten.

Groei en seksuele rijping

De langetermijneffecten van RISPERDAL® op de groei en seksuele rijping zijn niet volledig onderzocht bij kinderen en adolescenten.

Onderzoek bij jonge dieren

Jonge honden werden gedurende 40 weken behandeld met orale doses risperidon van 0,31, 1,25 of 5 mg/kg/dag. Er werd een verminderde botlengte en -dichtheid gezien, met een dosis zonder effect van 0,31 mg/kg/dag. Deze dosis produceerde plasmaspiegels (AUC) van risperidon plus zijn actieve metaboliet paliperidon (9-hydroxyrisperidon) die vergelijkbaar waren met die bij kinderen en adolescenten die de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van 6 mg/dag kregen. Bovendien werd een vertraging in seksuele rijping gezien bij alle doses bij zowel mannen als vrouwen. De bovenstaande effecten vertoonden weinig of geen reversibiliteit bij vrouwen na een 12 weken durende medicijnvrije herstelperiode.

In een onderzoek waarin juveniele ratten werden behandeld met oraal risperidon vanaf dag 12 tot 50 jaar, werd een reversibele prestatievermindering in een leer- en geheugentest gezien, alleen bij vrouwtjes, met een dosis zonder effect van 0,63 mg/kg /dag. Deze dosis produceerde plasmaspiegels (AUC) van risperidon plus paliperidon die ongeveer de helft waren van die waargenomen bij mensen bij de MRHD. Er werden geen andere consistente effecten op neurologische gedrags- of reproductieve ontwikkeling waargenomen tot de hoogste testbare dosis (1,25 mg/kg/dag). Deze dosis veroorzaakte plasmaspiegels (AUC) van risperidon plus paliperidon die ongeveer tweederde waren van die waargenomen bij mensen bij de MRHD.

Geriatrisch gebruik

Klinische onderzoeken met RISPERDAL® bij de behandeling van schizofrenie omvatten niet voldoende aantallen patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij al dan niet anders reageren dan jongere patiënten. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aangetoond. Over het algemeen wordt een lagere startdosis aanbevolen voor een oudere patiënt, als gevolg van een verminderde farmacokinetische klaring bij ouderen, evenals een grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE en DOSERING EN ADMINISTRATIE ]. Hoewel oudere patiënten een grotere neiging tot orthostatische hypotensie vertonen, kan het risico bij ouderen worden geminimaliseerd door de aanvangsdosis te beperken tot tweemaal daags 0,5 mg gevolgd door zorgvuldige titratie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]. Monitoring van orthostatische vitale functies moet worden overwogen bij patiënten voor wie dit zorgwekkend is.

Dit geneesmiddel wordt grotendeels uitgescheiden door de nieren en het risico op toxische reacties op dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten een grotere kans hebben op een verminderde nierfunctie, moet voorzichtigheid worden betracht bij het kiezen van de dosering en kan het nuttig zijn om de nierfunctie te controleren [zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ].

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met matige tot ernstige nierziekte (Clcr 59 tot 15 ml/min) nam de klaring van de som van risperidon en zijn actieve metaboliet met 60% af in vergelijking met jonge gezonde proefpersonen. RISPERDAL®-doses moeten worden verlaagd bij patiënten met een nieraandoening [zie: DOSERING EN ADMINISTRATIE ].

Leverfunctiestoornis

Hoewel de farmacokinetiek van risperidon bij proefpersonen met een leverziekte vergelijkbaar was met die bij jonge gezonde proefpersonen, was de gemiddelde vrije fractie van risperidon in het plasma met ongeveer 35% verhoogd vanwege de verminderde concentratie van zowel albumine als α1-zuurglycoproteïne. RISPERDAL®-doses moeten worden verlaagd bij patiënten met een leveraandoening [zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ].

Patiënten met de ziekte van Parkinson of Lewy Body-dementie

Patiënten met de ziekte van Parkinson of dementie met Lewy Bodies kunnen een verhoogde gevoeligheid voor RISPERDAL® ervaren. Manifestaties kunnen zijn: verwardheid, obtundatie, posturale instabiliteit met frequent vallen, extrapiramidale symptomen en klinische kenmerken die passen bij het maligne neurolepticasyndroom.

OVERDOSERING

Menselijke ervaring

Premarketingervaring omvatte acht meldingen van acute overdosering met RISPERDAL® met geschatte doses variërend van 20 tot 300 mg en zonder dodelijke afloop. Over het algemeen waren de gemelde tekenen en symptomen die het gevolg waren van een overdrijving van de bekende farmacologische effecten van het geneesmiddel, dwz slaperigheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, en extrapiramidale symptomen. Eén geval, waarbij sprake was van een geschatte overdosis van 240 mg, ging gepaard met hyponatriëmie, hypokaliëmie, verlengde QT en verbrede QRS. Een ander geval, waarbij sprake was van een geschatte overdosis van 36 mg, ging gepaard met een aanval.

Postmarketingervaring omvat meldingen van acute overdosering met RISPERDAL®, met geschatte doses tot 360 mg. Over het algemeen zijn de meest gemelde tekenen en symptomen die als gevolg van een overdrijving van de bekende farmacologische effecten van het geneesmiddel, dwz slaperigheid, sedatie, tachycardie, hypotensie en extrapiramidale symptomen. Andere bijwerkingen die sinds de introductie op de markt zijn gemeld in verband met een overdosis RISPERDAL® zijn onder meer een verlengd QT-interval en convulsies. Torsade de pointes is gemeld in verband met een gecombineerde overdosering van RISPERDAL® en paroxetine.

Beheer van overdosering

Neem voor de meest actuele informatie over de behandeling van overdosering met RISPERDAL® contact op met een gecertificeerd antigifcentrum (1-800-222-1222 of www.poison.org). Bied ondersteunende zorg, inclusief nauw medisch toezicht en monitoring. De behandeling dient te bestaan uit algemene maatregelen die worden genomen bij de behandeling van overdosering met een geneesmiddel. Overweeg de mogelijkheid van overdosering met meerdere geneesmiddelen. Zorg voor een adequate luchtweg, zuurstofvoorziening en ventilatie. Controleer het hartritme en de vitale functies. Gebruik ondersteunende en symptomatische maatregelen. Er is geen specifiek tegengif voor RISPERDAL®.

CONTRA-INDICATIES

RISPERDAL® is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor risperidon of paliperidon, of voor één van de hulpstoffen in de RISPERDAL®-formulering. Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en angio-oedeem, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met risperidon en bij patiënten die werden behandeld met paliperidon. Paliperidon is een metaboliet van risperidon.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van RISPERDAL® bij schizofrenie is onbekend. Er is echter voorgesteld dat de therapeutische activiteit van het geneesmiddel bij schizofrenie zou kunnen worden gemedieerd door een combinatie van dopamine Type 2 (D2) en serotonine Type 2 (5HT2) receptorantagonisme. Het klinische effect van RISPERDAL® is het resultaat van de gecombineerde concentraties van risperidon en zijn belangrijkste metaboliet, 9-hydroxyrisperidon [zie Werkingsmechanisme ]. Antagonisme op andere receptoren dan D2 en 5HT2 [zie Farmacokinetiek ] kan enkele van de andere effecten van RISPERDAL® verklaren.

farmacodynamiek

RISPERDAL® is een selectieve monoaminerge antagonist met hoge affiniteit (Ki van 0,12 tot 7,3 nM) voor de serotonine Type 2 (5HT2), dopamine Type 2 (D2), α1- en α2-adrenerge en H1-histaminerge receptoren. RISPERDAL® werkt als een antagonist bij andere receptoren, maar met een lagere potentie. RISPERDAL® heeft een lage tot matige affiniteit (Ki van 47 tot 253 nM) voor de serotonine 5HT1C-, 5HT1D- en 5HT1A-receptoren, zwakke affiniteit (Ki van 620 tot 800 nM) voor de dopamine D1- en haloperidol-gevoelige sigma-site, en geen affiniteit (wanneer getest bij concentraties > 10-5 M) voor cholinerge muscarine- of β1- en β2-adrenerge receptoren.

Farmacokinetiek

Absorptie

Risperidon wordt goed opgenomen. De absolute orale biologische beschikbaarheid van risperidon is 70% (CV=25%). De relatieve orale biologische beschikbaarheid van risperidon uit een tablet is 94% (CV=10%) in vergelijking met een oplossing.

Farmacokinetische onderzoeken hebben aangetoond dat RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten en RISPERDAL® orale oplossing bio-equivalent zijn aan RISPERDAL® tabletten.

De plasmaconcentraties van risperidon, zijn belangrijkste metaboliet, 9-hydroxyrisperidon, en risperidon plus 9-hydroxyrisperidon zijn dosisproportioneel over het doseringsbereik van 1 tot 16 mg per dag (0,5 tot 8 mg tweemaal per dag). Na orale toediening van een oplossing of tablet traden de gemiddelde piekplasmaconcentraties van risperidon op na ongeveer 1 uur. Piekconcentraties van 9-hydroxyrisperidon traden op na ongeveer 3 uur bij snelle metaboliseerders en 17 uur bij trage metaboliseerders. Steady-state-concentraties van risperidon worden binnen 1 dag bereikt bij snelle metaboliseerders en zullen naar verwachting in ongeveer 5 dagen steady-state bereiken bij trage metaboliseerders. Steady-state concentraties van 9-hydroxyrisperidon worden bereikt in 5-6 dagen (gemeten bij snelle metaboliseerders).

Voedseleffect

Voedsel heeft geen invloed op de snelheid of mate van absorptie van risperidon. Zo kan RISPERDAL® met of zonder maaltijden worden gegeven.

Verdeling

Risperidon wordt snel gedistribueerd. Het distributievolume is 1-2 l/kg. In plasma wordt risperidon gebonden aan albumine en α1-zuurglycoproteïne. De plasma-eiwitbinding van risperidon is 90% en die van zijn belangrijkste metaboliet, 9-hydroxyrisperidon, is 77%. Noch risperidon, noch 9-hydroxyrisperidon verdringen elkaar van plasmabindingsplaatsen. Hoge therapeutische concentraties van sulfamethazine (100 mcg/ml), warfarine (10 mcg/ml) en carbamazepine (10 mcg/ml) veroorzaakten slechts een lichte toename van de vrije fractie van risperidon bij 10 ng/ml en 9-hydroxyrisperidon bij 50 ng /mL, veranderingen van onbekende klinische betekenis.

Metabolisme

Risperidon wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. De belangrijkste metabole route is via hydroxylering van risperidon tot 9-hydroxyrisperidon door het enzym CYP 2D6. Een kleine metabolische route is via N-dealkylering. De belangrijkste metaboliet, 9-hydroxyrisperidon, heeft een vergelijkbare farmacologische activiteit als risperidon. Bijgevolg is het klinische effect van het geneesmiddel het resultaat van de gecombineerde concentraties van risperidon plus 9-hydroxyrisperidon.

CYP 2D6, ook wel puinoquin-hydroxylase genoemd, is het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van veel neuroleptica, antidepressiva, anti-aritmica en andere geneesmiddelen. CYP 2D6 is onderhevig aan genetisch polymorfisme (ongeveer 6%-8% van de blanken, en een zeer laag percentage van de Aziaten, heeft weinig of geen activiteit en zijn "slechte metaboliseerders") en remming door een verscheidenheid aan substraten en sommige niet-substraten , met name kinidine. Uitgebreide CYP 2D6-metaboliseerders zetten risperidon snel om in 9-hydroxyrisperidon, terwijl slechte CYP 2D6-metaboliseerders het veel langzamer omzetten. Hoewel snelle metaboliseerders lagere risperidon- en hogere 9-hydroxyrisperidonconcentraties hebben dan trage metaboliseerders, is de farmacokinetiek van risperidon en 9-hydroxyrisperidon gecombineerd, na enkelvoudige en meervoudige doses, vergelijkbaar bij snelle en trage metaboliseerders.

Risperidon kan onderhevig zijn aan twee soorten geneesmiddelinteracties. Ten eerste interfereren remmers van CYP 2D6 met de omzetting van risperidon naar 9-hydroxyrisperidon [zie DRUG-INTERACTIES ]. Dit gebeurt met kinidine, waardoor in wezen alle ontvangers een farmacokinetisch profiel van risperidon krijgen dat typisch is voor trage metaboliseerders. De therapeutische voordelen en bijwerkingen van risperidon bij patiënten die kinidine krijgen, zijn niet geëvalueerd, maar waarnemingen bij een bescheiden aantal (n≅70) trage metaboliseerders die RISPERDAL® kregen, suggereren geen belangrijke verschillen tussen trage en snelle metaboliseerders. Ten tweede kan gelijktijdige toediening van bekende enzyminductoren (bijv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en fenobarbital) met RISPERDAL® een verlaging van de gecombineerde plasmaconcentraties van risperidon en 9-hydroxyrisperidon veroorzaken (zie DRUG-INTERACTIES ]. Het zou ook mogelijk zijn dat risperidon interfereert met het metabolisme van andere geneesmiddelen die door CYP 2D6 worden gemetaboliseerd. Relatief zwakke binding van risperidon aan het enzym suggereert dat dit onwaarschijnlijk is [zie: DRUG-INTERACTIES ].

In vitro-onderzoeken geven aan dat risperidon een relatief zwakke remmer van CYP 2D6 is. Daarom wordt niet verwacht dat RISPERDAL® de klaring van geneesmiddelen die via deze enzymatische route worden gemetaboliseerd aanzienlijk remt. In geneesmiddelinteractiestudies had RISPERDAL® geen significante invloed op de farmacokinetiek van donepezil en galantamine, die worden gemetaboliseerd door CYP 2D6.

In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door andere CYP-isozymen, waaronder 1A1, 1A2, 2C9, 2C19 en 3A4, slechts zwakke remmers van het risperidonmetabolisme zijn.

uitscheiding

Risperidon en zijn metabolieten worden uitgescheiden via de urine en, in veel mindere mate, via de feces. Zoals geïllustreerd door een massabalansonderzoek van een enkele orale dosis 14C-risperidon van 1 mg toegediend als oplossing aan drie gezonde mannelijke vrijwilligers, was de totale terugwinning van radioactiviteit na 1 week 84%, waarvan 70% in de urine en 14% in de feces .

De schijnbare halfwaardetijd van risperidon was 3 uur (CV=30%) bij snelle metaboliseerders en 20 uur (CV=40%) bij trage metaboliseerders. De schijnbare halfwaardetijd van 9-hydroxyrisperidon was ongeveer 21 uur (CV=20%) bij snelle metaboliseerders en 30 uur (CV=25%) bij trage metaboliseerders. De farmacokinetiek van risperidon en 9-hydroxyrisperidon gecombineerd, na enkelvoudige en meervoudige doses, was vergelijkbaar bij snelle en trage metaboliseerders, met een totale gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 20 uur.

Onderzoek naar interactie tussen geneesmiddelen

[Zien DRUG-INTERACTIES ].

Specifieke populaties

Nier- en leverfunctiestoornis

[Zien Gebruik in specifieke populaties ].

Ouderen

Bij gezonde oudere proefpersonen was de renale klaring van zowel risperidon als 9-hydroxyrisperidon afgenomen en waren de eliminatiehalfwaardetijden verlengd in vergelijking met jonge gezonde proefpersonen. Bij oudere patiënten moet de dosering dienovereenkomstig worden aangepast [zie: Gebruik bij specifieke populaties ].

pediatrisch

De farmacokinetiek van risperidon en 9-hydroxyrisperidon bij kinderen was vergelijkbaar met die bij volwassenen na correctie voor het verschil in lichaamsgewicht.

Ras- en geslachtseffecten

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd om ras- en geslachtseffecten te onderzoeken, maar een farmacokinetische populatieanalyse bracht geen belangrijke verschillen aan het licht in de beschikbaarheid van risperidon als gevolg van geslacht (al dan niet gecorrigeerd voor lichaamsgewicht) of ras.

Dierlijke toxicologie

Jonge honden werden gedurende 40 weken behandeld met orale doses risperidon van 0,31, 1,25 of 5 mg/kg/dag. Verminderde botlengte en dichtheid werden waargenomen bij een dosis zonder effect van 0,31 mg/kg/dag. Deze dosis veroorzaakte plasma-AUC-spiegels van risperidon plus zijn actieve metaboliet paliperidon (9-hydroxy-risperidon) die vergelijkbaar waren met die bij kinderen en adolescenten die de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van 6 mg/dag kregen. Bovendien werd een vertraging in seksuele rijping gezien bij alle doses bij zowel mannen als vrouwen. De bovenstaande effecten vertoonden weinig of geen reversibiliteit bij vrouwen na een 12 weken durende medicijnvrije herstelperiode.

In een onderzoek waarin jonge ratten werden behandeld met oraal risperidon van dag 12 tot 50 jaar, werd een omkeerbare prestatievermindering in een leer- en geheugentest alleen bij vrouwtjes waargenomen met een dosis zonder effect van 0,63 mg/kg/dag . Deze dosis produceerde plasma-AUC-spiegels van risperidon plus paliperidon die ongeveer de helft waren van die waargenomen bij mensen bij de MRHD. Er werden geen andere consistente effecten op neurologische gedrags- of reproductieve ontwikkeling waargenomen tot de hoogste testbare dosis van 1,25 mg/kg/dag. Deze dosis produceerde plasma-AUC-spiegels van risperidon plus paliperidon die ongeveer tweederde waren van die waargenomen bij mensen bij de MRHD.

Klinische studies

Schizofrenie

volwassenen

Werkzaamheid op korte termijn

De werkzaamheid van RISPERDAL® bij de behandeling van schizofrenie werd vastgesteld in vier gecontroleerde onderzoeken van korte duur (4 tot 8 weken) bij opgenomen psychotische patiënten die voldeden aan de DSM-III-R-criteria voor schizofrenie.

In deze onderzoeken werden verschillende instrumenten gebruikt voor het beoordelen van psychiatrische tekenen en symptomen, waaronder de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), een multi-iteminventarisatie van algemene psychopathologie die traditioneel wordt gebruikt om de effecten van medicamenteuze behandeling bij schizofrenie te evalueren. Het BPRS-psychosecluster (conceptuele desorganisatie, hallucinerend gedrag, achterdocht en ongebruikelijke gedachteninhoud) wordt als een bijzonder nuttige subgroep beschouwd voor het beoordelen van actief psychotische schizofrene patiënten. Een tweede traditionele beoordeling, de Clinical Global Impression (CGI), weerspiegelt de indruk van een ervaren waarnemer, volledig bekend met de manifestaties van schizofrenie, over de algehele klinische toestand van de patiënt. Daarnaast werden de Positieve en Negatieve Syndroomschaal (PANSS) en de Schaal voor het Beoordelen van Negatieve Symptomen (SANS) gebruikt.

De resultaten van de proeven volgen:

In een 6 weken durende, placebogecontroleerde studie (n=160) met titratie van RISPERDAL® in doses tot 10 mg/dag (tweemaal daags schema), was RISPERDAL® over het algemeen superieur aan placebo op de BPRS-totaalscore, op de BPRS-psychosecluster, en marginaal superieur aan placebo op de SANS.

In een 8 weken durende, placebogecontroleerde studie (n=513) met 4 vaste doses RISPERDAL® (2 mg/dag, 6 mg/dag, 10 mg/dag en 16 mg/dag, volgens een tweemaal daags schema ), waren alle 4 RISPERDAL®-groepen over het algemeen superieur aan placebo op de BPRS-totaalscore, BPRS-psychosecluster en CGI-ernstscore; de 3 hoogste RISPERDAL®-dosisgroepen waren over het algemeen superieur aan placebo op de PANSS-negatieve subschaal. De meest consistent positieve reacties op alle metingen werden gezien voor de groep met een dosis van 6 mg, en er was geen suggestie van een groter voordeel van grotere doses.

In een 8 weken durende dosisvergelijkingsstudie (n=1356) met 5 vaste doses RISPERDAL® (1 mg/dag, 4 mg/dag, 8 mg/dag, 12 mg/dag en 16 mg/dag, op een tweemaal daags schema), waren de vier hoogste RISPERDAL®-dosisgroepen over het algemeen superieur aan de 1 mg RISPERDAL®-dosisgroep op BPRS-totaalscore, BPRS-psychosecluster en CGI-ernstscore. Geen van de dosisgroepen was superieur aan de 1 mg-groep op de PANSS-negatieve subschaal. De meest consistent positieve reacties werden gezien voor de groep met een dosis van 4 mg.

In een 4 weken durende, placebogecontroleerde dosisvergelijkingsstudie (n=246) met 2 vaste doses RISPERDAL® (4 en 8 mg/dag eenmaal daags), waren beide RISPERDAL®-dosisgroepen over het algemeen superieur aan placebo op verschillende PANSS-metingen, waaronder een responsmaat (> 20% reductie in PANSS-totaalscore), PANSS-totaalscore en het BPRS-psychosecluster (afgeleid van PANSS). De resultaten waren over het algemeen sterker voor de 8 mg- dan voor de 4 mg-dosisgroep.

Werkzaamheid op lange termijn

In een langetermijnonderzoek werden 365 volwassen poliklinische patiënten die voornamelijk voldeden aan de DSM-IV-criteria voor schizofrenie en die klinisch stabiel waren gedurende ten minste 4 weken op een antipsychoticum, gerandomiseerd naar RISPERDAL® (2-8 mg/dag) of naar een actieve comparator, voor 1 tot 2 jaar observatie voor terugval. Patiënten die RISPERDAL® kregen, ondervonden een significant langere tijd tot terugval gedurende deze periode in vergelijking met degenen die de actieve comparator kregen.

Kindergeneeskunde

De werkzaamheid van RISPERDAL® bij de behandeling van schizofrenie bij adolescenten van 13-17 jaar werd aangetoond in twee kortlopende (6 en 8 weken), dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken. Alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van de DSM-IV voor schizofrenie en hadden een acute episode op het moment van inschrijving. In het eerste onderzoek (onderzoek #1) werden patiënten gerandomiseerd in een van de drie behandelingsgroepen: RISPERDAL® 1-3 mg/dag (n = 55, gemiddelde modale dosis = 2,6 mg), RISPERDAL® 4-6 mg/dag ( n = 51, gemiddelde modale dosis = 5,3 mg), of placebo (n = 54). In de tweede studie (onderzoek #2) werden patiënten gerandomiseerd naar ofwel RISPERDAL® 0,15-0,6 mg/dag (n = 132, gemiddelde modale dosis = 0,5 mg) of RISPERDAL® 1,5-6 mg/dag (n = 125, gemiddelde modale dosis = 4 mg). In alle gevallen werd de studiemedicatie gestart met 0,5 mg/dag (met uitzondering van de groep van 0,15-0,6 mg/dag in studie #2, waar de aanvangsdosis 0,05 mg/dag was) en getitreerd tot het beoogde doseringsbereik met ongeveer Dag 7. Vervolgens werd de dosering op dag 14 verhoogd tot de maximaal getolereerde dosis binnen het beoogde dosisbereik. De primaire werkzaamheidsvariabele in alle onderzoeken was de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de totale PANSS-score.

De resultaten van de onderzoeken toonden de werkzaamheid van RISPERDAL® in alle dosisgroepen van 1-6 mg/dag in vergelijking met placebo, zoals gemeten door een significante verlaging van de totale PANSS-score. De werkzaamheid op de primaire parameter in de 1-3 mg/dag-groep was vergelijkbaar met de 4-6 mg/dag-groep in onderzoek #1 en vergelijkbaar met de werkzaamheid die werd aangetoond in de 1,5-6 mg/dag-groep in onderzoek #2 . In onderzoek #2 was de werkzaamheid in de 1,5-6 mg/dag-groep statistisch significant groter dan die in de 0,15-0,6 mg/dag-groep. Doses hoger dan 3 mg/dag lieten geen trend naar grotere werkzaamheid zien.

Bipolaire manie - monotherapie

volwassenen

De werkzaamheid van RISPERDAL® bij de behandeling van acute manische of gemengde episodes werd vastgesteld in twee kortdurende (3 weken durende) placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episodes. Deze onderzoeken omvatten patiënten met of zonder psychotische kenmerken.

Het primaire beoordelingsinstrument dat werd gebruikt voor het beoordelen van manische symptomen in deze onderzoeken was de Young Mania Rating Scale (YMRS), een door clinici beoordeelde schaal met 11 items die traditioneel wordt gebruikt om de mate van manische symptomen (prikkelbaarheid, storend/agressief gedrag, slaap, verhoogde stemming, spraak, verhoogde activiteit, seksuele interesse, taal-/denkstoornis, gedachte-inhoud, uiterlijk en inzicht) in een bereik van 0 (geen manische kenmerken) tot 60 (maximale score). De primaire uitkomstmaat in deze onderzoeken was verandering ten opzichte van baseline in de YMRS-totaalscore. De resultaten van de proeven volgen:

In één 3 weken durende placebogecontroleerde studie (n=246), beperkt tot patiënten met manische episodes, waarbij een doseringsbereik van RISPERDAL® 1-6 mg/dag, eenmaal daags, beginnend bij 3 mg/dag (gemiddelde modale dosis was 4,1 mg/dag), was RISPERDAL® superieur aan placebo in de verlaging van de totale YMRS-score.

In een ander 3 weken durende placebogecontroleerde studie (n=286), met een doseringsbereik van 1-6 mg/dag, eenmaal daags, beginnend met 3 mg/dag (gemiddelde modale dosis was 5,6 mg/dag), RISPERDAL® was superieur aan placebo in de verlaging van de totale YMRS-score.

Kindergeneeskunde

De werkzaamheid van RISPERDAL® bij de behandeling van manie bij kinderen of adolescenten met bipolaire I-stoornis werd aangetoond in een 3 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie met patiënten in de leeftijd van 10 tot 17 jaar die een manische of gemengde episode van een bipolaire I-stoornis ervaart. Patiënten werden gerandomiseerd in een van de drie behandelingsgroepen: RISPERDAL® 0,5-2,5 mg/dag (n = 50, gemiddelde modale dosis = 1,9 mg), RISPERDAL® 3-6 mg/dag (n = 61, gemiddelde modale dosis = 4,7 mg ), of placebo (n = 58). In alle gevallen werd de studiemedicatie gestart met 0,5 mg/dag en op dag 7 getitreerd tot het beoogde doseringsbereik, met verdere verhogingen van de dosering tot de maximaal getolereerde dosis binnen het beoogde doseringsbereik op dag 10. Het primaire beoordelingsinstrument dat werd gebruikt voor de beoordeling werkzaamheid in deze studie was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in de totale YMRS-score.

De resultaten van deze studie toonden de werkzaamheid van RISPERDAL® in beide dosisgroepen in vergelijking met placebo, zoals gemeten door een significante verlaging van de totale YMRS-score. De werkzaamheid op de primaire parameter in de 3-6 mg/dag-dosisgroep was vergelijkbaar met de 0,5-2,5 mg/dag-dosisgroep. Doses hoger dan 2,5 mg/dag lieten geen trend naar grotere werkzaamheid zien.

Bipolaire manie - aanvullende therapie met lithium of valproaat

De werkzaamheid van RISPERDAL® met gelijktijdig gebruik van lithium of valproaat bij de behandeling van acute manische of gemengde episodes werd vastgesteld in één gecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire I-stoornis. Deze studie omvatte patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder een snelfietskuur.

In dit 3 weken durende placebogecontroleerde combinatieonderzoek werden 148 klinische of poliklinische patiënten op lithium- of valproaattherapie met onvoldoende gecontroleerde manische of gemengde symptomen gerandomiseerd om RISPERDAL®, placebo of een actieve comparator te krijgen in combinatie met hun oorspronkelijke therapie. RISPERDAL®, in een dosisbereik van 1-6 mg/dag, eenmaal daags, beginnend met 2 mg/dag (gemiddelde modale dosis van 3,8 mg/dag), gecombineerd met lithium of valproaat (in een therapeutisch bereik van 0,6 mEq/L tot respectievelijk 1,4 mEq/L of 50 mcg/ml tot 120 mcg/ml) was superieur aan lithium of alleen valproaat in de verlaging van de totale YMRS-score.

In een tweede 3 weken durende placebogecontroleerde combinatiestudie werden 142 klinische of poliklinische patiënten die lithium, valproaat of carbamazepine kregen met onvoldoende gecontroleerde manische of gemengde symptomen gerandomiseerd om RISPERDAL® of placebo te krijgen, in combinatie met hun oorspronkelijke therapie. RISPERDAL®, in een dosisbereik van 1-6 mg/dag, eenmaal daags, beginnend met 2 mg/dag (gemiddelde modale dosis van 3,7 mg/dag), gecombineerd met lithium, valproaat of carbamazepine (in therapeutische bereiken van 0,6 mEq /L tot 1,4 mEq/L voor lithium, respectievelijk 50 mcg/ml tot 125 mcg/ml voor valproaat of 4-12 mcg/ml voor carbamazepine) was niet superieur aan lithium, valproaat of carbamazepine alleen in de vermindering van YMRS totale score. Een mogelijke verklaring voor het mislukken van deze studie was de inductie van de klaring van risperidon en 9-hydroxyrisperidon door carbamazepine, wat leidde tot subtherapeutische spiegels van risperidon en 9-hydroxyrisperidon.

Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis

Werkzaamheid op korte termijn

De werkzaamheid van RISPERDAL® bij de behandeling van prikkelbaarheid geassocieerd met een autistische stoornis werd vastgesteld in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 5 tot 16 jaar) die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor autistische stoornis. Meer dan 90% van deze proefpersonen was jonger dan 12 jaar en de meesten wogen meer dan 20 kg (16-104,3 kg).

De werkzaamheid werd geëvalueerd met behulp van twee beoordelingsschalen: de Aberrant Behavior Checklist (ABC) en de Clinical Global Impression - Change (CGI-C) schaal. De primaire uitkomstmaat in beide onderzoeken was de verandering van baseline tot eindpunt in de subschaal Prikkelbaarheid van de ABC (ABC-I). De ABC-I-subschaal mat de emotionele en gedragssymptomen van autisme, waaronder agressie naar anderen, opzettelijke zelfverwonding, driftbuien en snel veranderende stemmingen. De CGI-C-score op het eindpunt was een co-primaire uitkomstmaat in een van de onderzoeken.

De resultaten van deze proeven zijn als volgt:

In een van de 8 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken kregen kinderen en adolescenten met een autistische stoornis (n=101), in de leeftijd van 5 tot 16 jaar, tweemaal daags doses placebo of RISPERDAL® 0,5-3,5 mg/dag op een aangepaste grondslag. RISPERDAL®, beginnend met 0,25 mg/dag of 0,5 mg/dag, afhankelijk van het uitgangsgewicht (respectievelijk

In de andere 8 weken durende, placebogecontroleerde studie bij kinderen met een autistische stoornis (n=55), in de leeftijd van 5 tot 12 jaar, werd RISPERDAL® 0,02 tot 0,06 mg/kg/dag één- of tweemaal per dag gegeven, beginnend met 0,01 mg/kg /dag en getitreerd naar klinische respons (gemiddelde modale dosis van 0,05 mg/kg/dag, equivalent aan 1,4 mg/dag), significant betere scores op de ABC-I-subschaal vergeleken met placebo.

Een derde studie was een 6 weken durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met een vaste dosis om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van een lager dan aanbevolen dosis risperidon bij proefpersonen (N=96) van 5 tot 17 jaar. leeftijd met autistische stoornis (gedefinieerd door DSM-IV-criteria) en bijbehorende prikkelbaarheid en gerelateerde gedragssymptomen. Ongeveer 77% van de patiënten was jonger dan 12 jaar (gemiddelde leeftijd = 9) en 88% was man. De meeste patiënten (73%) wogen minder dan 45 kg (gemiddeld gewicht = 40 kg). Ongeveer 90% van de patiënten was antipsychoticum-naïef voordat ze aan het onderzoek deelnamen.

Er waren twee op gewicht gebaseerde, vaste doses risperidon (hoge dosis en lage dosis). De hoge dosis was 1,25 mg per dag voor patiënten die 20 tot 45 kg wogen. De lage dosis was 0,125 mg per dag voor patiënten die 20 tot 45 kg wogen. De dosis werd eenmaal daags 's ochtends toegediend, of 's avonds als sedatie optrad.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was de gemiddelde verandering in de Aberrant Behavior Checklist – Irritability subscale (ABC-I) score van baseline tot het einde van week 6. De studie toonde de werkzaamheid aan van hoge doses risperidon, gemeten aan de hand van de gemiddelde verandering in ABC. -Ik scoor. Het toonde geen werkzaamheid aan voor een lage dosis risperidon. De gemiddelde ABC-I-scores bij baseline waren 29 in de placebogroep (n = 35), 27 in de groep met een lage dosis risperidon (n = 30) en 28 in de groep met een hoge dosis risperidon (n = 31). De gemiddelde veranderingen in ABC-I-scores waren respectievelijk -3,5, -7,4 en -12,4 in de placebo-, lage-dosis- en hoge-dosisgroep. De resultaten in de groep met de hoge dosis waren statistisch significant (p

Werkzaamheid op lange termijn

Na voltooiing van de eerste 8 weken durende dubbelblinde studie namen 63 patiënten deel aan een open-label studieverlenging waar ze gedurende 4 of 6 maanden werden behandeld met RISPERDAL® (afhankelijk van of ze RISPERDAL® of placebo kregen in de dubbelblinde studie) ). Tijdens deze open-label behandelingsperiode werden de patiënten op een gemiddelde modale dosis RISPERDAL® van 1,8-2,1 mg/dag gehouden (overeenkomend met 0,05 - 0,07 mg/kg/dag).

Patiënten die hun positieve respons op RISPERDAL® behielden (respons werd gedefinieerd als ≥ 25% verbetering op de ABC-I-subschaal en een CGI-C-score van 'veel verbeterd' of 'zeer veel verbeterd') tijdens de 4-6 maanden durende open- labelbehandelingsfase van gemiddeld ongeveer 140 dagen, werden gerandomiseerd om RISPERDAL® of placebo te krijgen tijdens een 8 weken durende, dubbelblinde ontwenningsstudie (n=39 van de 63 patiënten). Een vooraf geplande tussentijdse analyse van gegevens van patiënten die het ontwenningsonderzoek (n=32) hadden voltooid, uitgevoerd door een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board, toonde een significant lager terugvalpercentage aan in de RISPERDAL®-groep in vergelijking met de placebogroep. Op basis van de resultaten van de tussentijdse analyse werd het onderzoek stopgezet vanwege het aantonen van een statistisch significant effect op terugvalpreventie. Terugval werd gedefinieerd als ≥ 25% verslechtering op de meest recente beoordeling van de ABC-I-subschaal (ten opzichte van baseline van de gerandomiseerde ontwenningsfase).

PATIËNT INFORMATIE

Artsen wordt geadviseerd om de volgende zaken te bespreken met patiënten voor wie zij RISPERDAL® voorschrijven en hun zorgverleners:

Orthostatische hypotensie

Adviseer patiënten en zorgverleners over het risico van orthostatische hypotensie, vooral tijdens de periode van initiële dosistitratie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Interferentie met cognitieve en motorische prestaties

Informeer patiënten en zorgverleners dat RISPERDAL® het beoordelingsvermogen, het denken of de motoriek kan aantasten. Adviseer voorzichtigheid bij het bedienen van gevaarlijke machines, waaronder auto's, totdat patiënten er redelijk zeker van zijn dat de RISPERDAL®-therapie geen nadelige gevolgen voor hen heeft [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Zwangerschap

Adviseer patiënten en zorgverleners om hun arts op de hoogte te stellen als de patiënt zwanger wordt of van plan is zwanger te worden tijdens de therapie [zie: Gebruik bij specifieke populaties ].

Verpleegkunde

Informeer patiënten en zorgverleners dat risperidon en zijn actieve metaboliet aanwezig zijn in menselijke moedermelk; er is een kans op ernstige bijwerkingen van RISPERDAL® bij zuigelingen die borstvoeding geven. Adviseer patiënten dat bij de beslissing om te stoppen met borstvoeding of om te stoppen met RISPERDAL® rekening moet worden gehouden met het belang van het geneesmiddel voor de patiënt [zie Gebruik in specifieke populaties ].

Gelijktijdige medicatie

Adviseer patiënten en zorgverleners om hun arts te informeren als de patiënt medicijnen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen gebruikt of van plan is te gebruiken, omdat er een kans op interacties is [zie DRUG-INTERACTIES ].

Alcohol

Adviseer patiënten om alcohol te vermijden tijdens het gebruik van RISPERDAL® [zie DRUG-INTERACTIES ].

Fenylketonurie

Informeer patiënten met fenylketonurie en zorgverleners dat RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tabletten fenylalanine bevatten. Fenylalanine is een bestanddeel van aspartaam. Elke 4 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,84 mg fenylalanine; elke 3 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,63 mg fenylalanine; elke 2 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,42 mg fenylalanine; elke 1 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,28 mg fenylalanine; en elke 0,5 mg RISPERDAL® M-TAB® oraal uiteenvallende tablet bevat 0,14 mg fenylalanine [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Metabolische veranderingen

Informeer patiënten en zorgverleners dat behandeling met RISPERDAL® in verband kan worden gebracht met hyperglykemie en diabetes mellitus, dyslipidemie en gewichtstoename [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Tardieve dyskinesie

Informeer patiënten en zorgverleners over het risico op tardieve dyskinesie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].