Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.

Wat is Premarin en hoe wordt het gebruikt?

Premarin is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van vasomotorische symptomen van de menopauze, atrofische vaginitis/kraurosis vulvae, vrouwelijk hypogonadisme, osteoporose, prostaatkanker, borstkanker, abnormale baarmoederbloeding en primair ovariumfalen.

Premarin kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.

Premarin behoort tot een klasse geneesmiddelen die oestrogeenderivaten worden genoemd.

Het is niet bekend of Premarin veilig en effectief is bij kinderen.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Premarin?

Premarin kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

• pijn op de borst of druk,
• pijn die zich uitbreidt naar uw kaak of schouder,
• misselijkheid,
• zweten,
• plotselinge gevoelloosheid of zwakte (vooral aan één kant van het lichaam),
• plotselinge ernstige hoofdpijn,
• onduidelijke spraak,
• problemen met zicht of evenwicht,
• plotseling verlies van gezichtsvermogen,
• stekende pijn op de borst,
• kortademig voelen,
• bloed ophoesten,
• pijn of warmte in een of beide benen,
• zwelling of gevoeligheid in uw maag,
• geel worden van de huid of ogen (geelzucht),
• geheugen problemen,
• verwardheid,
• vreemd gedrag,
• ongewone vaginale bloedingen,
• bekkenpijn,
• knobbeltje in je borst,
• braken,
• constipatie,
• verhoogde dorst of plassen,
• spier zwakte,
• botpijn, en
• gebrek aan energie

Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.

De meest voorkomende bijwerkingen van Premarin zijn:

• misselijkheid,
• gas,
• buikpijn,
• hoofdpijn,
• rugpijn,
• depressie,
• slaapproblemen (slapeloosheid),
• Borstpijn,
• vaginale jeuk of afscheiding,
• veranderingen in uw menstruatie, en
• doorbraakbloeding

Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Premarin. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.

OMSCHRIJVING

PREMARIN® (tabletten met geconjugeerde oestrogenen, USP) voor orale toediening bevat een mengsel van geconjugeerde oestrogenen gezuiverd uit drachtige merries' urine en bestaat uit de natriumzouten van in water oplosbare oestrogeensulfaten gemengd om de gemiddelde samenstelling van materiaal afkomstig van drachtige merries weer te geven. urine. Het is een mengsel van natriumoestronsulfaat en natriumequilinesulfaat. Het bevat gelijktijdige componenten als natriumsulfaatconjugaten, 17αdihydroequiline, 17α-estradiol en 17β-dihydroequiline. Tabletten voor orale toediening zijn verkrijgbaar in sterkten van 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg en 1,25 mg geconjugeerde oestrogenen.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg en 1,25 mg tabletten bevatten ook de volgende inactieve ingrediënten: tribasisch calciumfosfaat, carnaubawas, hydroxypropylcellulose, hypromellose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, polyethyleenglycol, cellulosepoeder , sucrose en titaandioxide. Elke tabletsterkte bevat de volgende kleuren:

BIJWERKINGEN

De volgende ernstige bijwerkingen worden elders in de etikettering besproken:

• Cardiovasculaire aandoeningen [zien GEVAARLIJKE WAARSCHUWING: , WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
• Kwaadaardige neoplasma's [zien GEVAARLIJKE WAARSCHUWING: , WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]

Klinische studie-ervaring

Omdat klinische onderzoeken onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel zijn waargenomen niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen mogelijk niet overeen met de percentages die in de klinische praktijk worden waargenomen.

Tijdens het eerste jaar van een 2 jaar durende klinische studie met 2333 postmenopauzale vrouwen met een baarmoeder tussen 40 en 65 jaar (88 procent blank), werden 1012 vrouwen behandeld met geconjugeerde oestrogenen en 332 met placebo.

Tabel 1 geeft een samenvatting van de behandelingsgerelateerde bijwerkingen die voorkwamen met een snelheid van ≥ 1 procent in elke behandelingsgroep.

Postmarketingervaring

De volgende aanvullende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van PREMARIN na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting van hun frequentie of een oorzakelijk verband met blootstelling aan geneesmiddelen vast te stellen.

Urogenitaal systeem

Abnormale baarmoederbloeding; dysmenorroe of bekkenpijn, toename in omvang van baarmoederleiomyomata, vaginitis, inclusief vaginale candidiasis, verandering in cervicale secretie, eierstokkanker, endometriumhyperplasie, endometriumkanker, leukorroe.

borsten

Gevoeligheid, vergroting, pijn, afscheiding, galactorroe, fibrocystische borstveranderingen, borstkanker, gynaecomastie bij mannen.

Cardiovasculair

Diepe en oppervlakkige veneuze trombose, longembolie, tromboflebitis, myocardinfarct, beroerte, verhoging van de bloeddruk.

gastro-intestinaal

Misselijkheid, braken, buikpijn, opgeblazen gevoel, cholestatische geelzucht, verhoogde incidentie van galblaasaandoeningen, pancreatitis, vergroting van leverhemangiomen, ischemische colitis.

Huid

Chloasma of melasma dat kan aanhouden wanneer het medicijn wordt stopgezet, erythema multiforme, erythema nodosum, verlies van hoofdhaar, hirsutisme, pruritus, huiduitslag.

Ogen

Retinale vasculaire trombose, intolerantie voor contactlenzen.

Centraal zenuwstelsel

Hoofdpijn, migraine, duizeligheid, mentale depressie, nervositeit, stemmingsstoornissen, prikkelbaarheid, verergering van epilepsie, dementie, mogelijke groeipotentiëring van goedaardig meningeoom.

Diversen

Gewichtstoename of -afname, glucose-intolerantie, verergering van porfyrie, oedeem, artralgie, krampen in de benen, veranderingen in libido, urticaria, verergering van astma, verhoogde triglyceriden, overgevoeligheid.

DRUG-INTERACTIES

Gegevens van een geneesmiddelinteractiestudie met een enkelvoudige dosis waarbij geconjugeerde oestrogenen en medroxyprogesteronacetaat betrokken waren, geven aan dat de farmacokinetische dispositie van beide geneesmiddelen niet verandert wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend. Er zijn geen andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met geconjugeerde oestrogenen.

Metabole interacties

In vitro en in vivo onderzoeken hebben aangetoond dat oestrogenen gedeeltelijk worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Daarom kunnen inductoren of remmers van CYP3A4 het metabolisme van oestrogeengeneesmiddelen beïnvloeden. Inductoren van CYP3A4, zoals preparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepine en rifampicine, kunnen de plasmaconcentraties van oestrogenen verlagen, wat mogelijk kan leiden tot een afname van de therapeutische effecten en/of veranderingen in het uteriene bloedingsprofiel. CYP3A4-remmers, zoals erytromycine, claritromycine, ketoconazol, itraconazol, ritonavir en grapefruitsap, kunnen de plasmaconcentraties van oestrogenen verhogen en kunnen bijwerkingen veroorzaken.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de PREVENTIEVE MAATREGELEN sectie.

PREVENTIEVE MAATREGELEN

Cardiovasculaire aandoeningen

Een verhoogd risico op beroerte en DVT is gemeld bij behandeling met alleen oestrogeen. Een verhoogd risico op PE, DVT, beroerte en MI is gemeld bij behandeling met oestrogeen en progestageen. Als een van deze voorvallen optreedt of wordt vermoed, moet de behandeling met oestrogeen met of zonder progestageen onmiddellijk worden stopgezet.

Risicofactoren voor arteriële vaatziekte (bijvoorbeeld hypertensie, diabetes mellitus, tabaksgebruik, hypercholesterolemie en obesitas) en/of veneuze trombo-embolie (VTE) (bijvoorbeeld persoonlijke of familiegeschiedenis van VTE, obesitas en systemische lupus erythematosus) moeten adequaat worden beheerd.

Hartinfarct

In de WHI-substudie met alleen oestrogeen werd een statistisch significant verhoogd risico op beroerte gemeld bij vrouwen van 50 tot 79 jaar die dagelijks CE (0,625 mg)-alleen kregen in vergelijking met vrouwen in dezelfde leeftijdsgroep die placebo kregen (45 versus 33 per 10.000 vrouwenjaren). De toename van het risico werd aangetoond in jaar 1 en hield aan [zie Klinische studies ]. Als een beroerte optreedt of wordt vermoed, moet de behandeling met alleen oestrogeen onmiddellijk worden stopgezet.

Subgroepanalyses van vrouwen in de leeftijd van 50 tot 59 jaar suggereren geen verhoogd risico op een beroerte voor vrouwen die alleen CE (0,625 mg) kregen versus vrouwen die placebo kregen (18 versus 21 per 10.000 vrouwjaren).1

In het WHI-onderzoek naar oestrogeen plus progestageen werd een statistisch significant verhoogd risico op beroerte gemeld bij vrouwen van 50 tot 79 jaar die dagelijks CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) kregen in vergelijking met vrouwen in dezelfde leeftijdsgroep die placebo kregen (33 versus 25 per 10.000 vrouwjaren) [zie Klinische studies ]. De toename van het risico werd aangetoond na het eerste jaar en hield aan.1 Indien zich een beroerte voordoet of vermoed wordt, moet de behandeling met oestrogeen plus progestageen onmiddellijk worden stopgezet.

Coronaire hartziekte

In de WHI-substudie met alleen oestrogeen werd geen algemeen effect op voorvallen van coronaire hartziekte (CHD) (gedefinieerd als niet-fataal MI, stil MI of overlijden door CHD) gemeld bij vrouwen die alleen oestrogeen kregen in vergelijking met placebo2 [zie Klinische studies ].

Subgroepanalyses van vrouwen in de leeftijd van 50 tot 59 jaar suggereren een statistisch niet-significante vermindering van CHD-voorvallen (CE [0,625 mg]-alleen vergeleken met placebo) bij vrouwen met minder dan 10 jaar sinds de menopauze (8 versus 16 per 10.000 vrouwjaren ).1

In het WHI oestrogeen plus progestageen subonderzoek was er een statistisch niet-significant verhoogd risico op CHD voorvallen gemeld bij vrouwen die dagelijks CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) kregen in vergelijking met vrouwen die placebo kregen (41 versus 34 per 10.000 vrouwjaren). ).1 In jaar 1 werd een toename van het relatieve risico aangetoond en in de jaren 2 tot en met 5 werd een trend naar een afnemend relatief risico gemeld [zie Klinische studies ].

Bij postmenopauzale vrouwen met gedocumenteerde hartziekte (n = 2.763, gemiddelde 66,7 jaar oud), in een gecontroleerd klinisch onderzoek naar secundaire preventie van hart- en vaatziekten (onderzoek naar hart- en oestrogeen/progestageensubstitutie; HERS), behandeling met dagelijkse CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) toonde geen cardiovasculair voordeel. Tijdens een gemiddelde follow-up van 4,1 jaar verminderde behandeling met CE plus MPA het totale aantal CHD-voorvallen bij postmenopauzale vrouwen met vastgestelde CHD niet. Er waren meer CHD-voorvallen in de met CE plus MPA behandelde groep dan in de placebogroep in jaar 1, maar niet in de daaropvolgende jaren. Tweeduizend, driehonderdeenentwintig (2.321) vrouwen uit de oorspronkelijke HERS-studie stemden ermee in om deel te nemen aan een open label-extensie van HERS, HERS II. De gemiddelde follow-up in HERS II was nog eens 2,7 jaar, voor een totaal van 6,8 jaar in totaal. Het aantal CHD-voorvallen was vergelijkbaar bij vrouwen in de CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg)-groep en de placebogroep in HERS, HERS II en in het algemeen.

Veneuze trombo-embolie (VTE)

In de WHI-substudie met alleen oestrogeen was het risico op VTE (DVT en PE) verhoogd voor vrouwen die dagelijks CE (0,625 mg)-alleen kregen vergeleken met placebo (30 versus 22 per 10.000 vrouwjaren), hoewel alleen het verhoogde risico van DVT bereikte statistische significantie (23 versus 15 per 10.000 vrouwjaren). De toename van het VTE-risico werd aangetoond gedurende de eerste 2 jaar3 [zie Klinische studies ]. Als een VTE optreedt of wordt vermoed, moet de behandeling met alleen oestrogeen onmiddellijk worden stopgezet.

In het WHI oestrogeen plus progestageen subonderzoek werd een statistisch significant 2 maal hoger percentage VTE gerapporteerd bij vrouwen die dagelijks CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) kregen in vergelijking met vrouwen die placebo kregen (35 versus 17 per 10.000 vrouwjaren). . Statistisch significante risicoverhogingen voor zowel DVT (26 versus 13 per 10.000 vrouwjaren) als PE (18 versus 8 per 10.000 vrouwjaren) werden ook aangetoond. De toename van het VTE-risico werd gedurende het eerste jaar aangetoond en hield aan4 [zie Klinische studies ]. Als een VTE optreedt of wordt vermoed, moet de behandeling met oestrogeen plus progestageen onmiddellijk worden stopgezet.

Indien mogelijk moeten oestrogenen minstens 4 tot 6 weken vóór een operatie van het type dat gepaard gaat met een verhoogd risico op trombo-embolie of tijdens perioden van langdurige immobilisatie worden gestaakt.

Kwaadaardige neoplasma's

Endometriumkanker

Een verhoogd risico op endometriumkanker is gemeld bij het gebruik van ongehinderde oestrogeentherapie bij een vrouw met een baarmoeder. Het gerapporteerde risico op endometriumkanker bij oestrogeengebruikers zonder tegenstand is ongeveer 2 tot 12 keer groter dan bij niet-gebruikers en lijkt afhankelijk van de duur van de behandeling en van de oestrogeendosis. De meeste onderzoeken laten geen significant verhoogd risico zien in verband met het gebruik van oestrogenen gedurende minder dan 1 jaar. Het grootste risico lijkt geassocieerd te zijn met langdurig gebruik, met verhoogde risico's van 15 tot 24 keer gedurende 5 tot 10 jaar of langer, en dit risico blijkt aan te houden gedurende ten minste 8 tot 15 jaar nadat de oestrogeentherapie is stopgezet.

Klinische bewaking van alle vrouwen die alleen oestrogeen of oestrogeen plus progestageen gebruiken, is belangrijk. Adequate diagnostische maatregelen, waaronder gerichte of willekeurige endometriumafname indien geïndiceerd, moeten worden genomen om maligniteit uit te sluiten bij postmenopauzale vrouwen met niet-gediagnosticeerde aanhoudende of terugkerende abnormale genitale bloeding. Er is geen bewijs dat het gebruik van natuurlijke oestrogenen resulteert in een ander endometriumrisicoprofiel dan synthetische oestrogenen met een equivalente oestrogeendosis. Het is aangetoond dat het toevoegen van een progestageen aan postmenopauzale oestrogeentherapie het risico op endometriumhyperplasie vermindert, wat een voorloper kan zijn van endometriumkanker.

Borstkanker

De belangrijkste gerandomiseerde klinische studie die informatie verschaft over borstkanker bij gebruikers van alleen oestrogeen is de WHI-substudie van dagelijkse CE (0,625 mg) alleen. In de WHI oestrogeen-alleen substudie, na een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar, was dagelijkse CE (0,625 mg)-alleen niet geassocieerd met een verhoogd risico op invasieve borstkanker [relatief risico (RR) 0,80]5 [zie Klinische studies ].

De belangrijkste gerandomiseerde klinische studie die informatie geeft over borstkanker bij gebruikers van oestrogeen plus progestageen is de WHI-substudie van dagelijkse CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Na een gemiddelde follow-up van 5,6 jaar rapporteerde de substudie oestrogeen plus progestageen een verhoogd risico op invasieve borstkanker bij vrouwen die dagelijks CE plus MPA gebruikten. In dit deelonderzoek werd eerder gebruik van oestrogeen-alone of oestrogeen plus progestageentherapie gemeld door 26 procent van de vrouwen. Het relatieve risico op invasieve borstkanker was 1,24 en het absolute risico was 41 versus 33 gevallen per 10.000 vrouwjaren voor CE plus MPA in vergelijking met placebo.6 Onder vrouwen die eerder hormoontherapie hadden gebruikt, was het relatieve risico van invasieve borstkanker kanker was 1,86 en het absolute risico was 46 versus 25 gevallen per 10.000 vrouwjaren voor CE plus MPA in vergelijking met placebo. Onder vrouwen die geen eerdere hormoontherapie hadden gebruikt, was het relatieve risico op invasieve borstkanker 1,09 en het absolute risico was 40 versus 36 gevallen per 10.000 vrouwjaren voor CE plus MPA in vergelijking met placebo. In dezelfde substudie waren invasieve borstkankers groter, hadden ze meer kans op klierpositief en werden ze in een verder gevorderd stadium gediagnosticeerd in de CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) groep in vergelijking met de placebogroep. Gemetastaseerde ziekte was zeldzaam, zonder duidelijk verschil tussen de twee groepen. Andere prognostische factoren, zoals histologisch subtype, graad en hormoonreceptorstatus verschilden niet tussen de groepen [zie Klinische studies ].

In overeenstemming met de klinische WHI-studie hebben observationele onderzoeken ook een verhoogd risico op borstkanker gemeld bij behandeling met oestrogeen plus progestageen, en een kleiner verhoogd risico op behandeling met alleen oestrogeen, na meerdere jaren van gebruik. Het risico nam toe met de duur van het gebruik en leek ongeveer 5 jaar na het stoppen van de behandeling terug te keren naar de uitgangswaarde (alleen de observationele onderzoeken hebben substantiële gegevens over het risico na het stoppen). Observationele studies suggereren ook dat het risico op borstkanker groter was en eerder duidelijk werd bij behandeling met oestrogeen plus progestageen dan bij behandeling met alleen oestrogeen. Deze onderzoeken hebben echter geen significante variatie gevonden in het risico op borstkanker tussen verschillende combinaties, doses of toedieningswegen van oestrogeen en progestageen.

Van het gebruik van alleen oestrogeen en oestrogeen plus progestageen is gemeld dat het resulteert in een toename van abnormale mammogrammen, wat verdere evaluatie vereist.

Alle vrouwen dienen jaarlijks borstonderzoek te ondergaan door een zorgverlener en maandelijks zelfonderzoek van de borsten uit te voeren. Bovendien moeten mammografische onderzoeken worden gepland op basis van de leeftijd van de patiënt, risicofactoren en eerdere mammogramresultaten.

Eierstokkanker

De WHI oestrogeen plus progestageen substudie rapporteerde een statistisch niet significant verhoogd risico op eierstokkanker. Na een gemiddelde follow-up van 5,6 jaar was het relatieve risico op eierstokkanker voor CE plus MPA versus placebo 1,58 (95 procent BI 0,77-3,24). Het absolute risico voor CE plus MPA versus placebo was 4 versus 3 gevallen per 10.000 vrouwjaren.7 In sommige epidemiologische onderzoeken is het gebruik van oestrogeen plus progestageen en producten met alleen oestrogeen, in het bijzonder gedurende 5 jaar of langer, in verband gebracht met een verhoogd risico op eierstokkanker. De duur van de blootstelling die gepaard gaat met een verhoogd risico is echter niet consistent in alle epidemiologische onderzoeken, en sommige rapporteren geen verband.

Waarschijnlijke dementie

In de WHIMS oestrogeen-alone aanvullende studie van WHI, werd een populatie van 2.947 vrouwen in de leeftijd van 65 tot 79 jaar die een hysterectomie hadden ondergaan, gerandomiseerd naar dagelijks CE (0,625 mg) alleen of placebo.

Na een gemiddelde follow-up van 5,2 jaar werd bij 28 vrouwen in de groep met alleen oestrogeen en bij 19 vrouwen in de placebogroep waarschijnlijke dementie vastgesteld. Het relatieve risico van waarschijnlijke dementie voor CE-alleen versus placebo was 1,49 (95 procent BI 0,83-2,66). Het absolute risico op waarschijnlijke dementie voor CE-alleen versus placebo was 37 versus 25 gevallen per 10.000 vrouwjaren8 [zie Gebruik in specifieke populaties , en Klinische studies ].

In de WHIMS oestrogeen plus progestageen aanvullende studie van WHI werd een populatie van 4.532 postmenopauzale vrouwen van 65 tot 79 jaar gerandomiseerd naar dagelijkse CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) of placebo. Na een gemiddelde follow-up van 4 jaar werd bij 40 vrouwen in de CE plus MPA-groep en 21 vrouwen in de placebogroep waarschijnlijke dementie vastgesteld. Het relatieve risico van waarschijnlijke dementie voor CE plus MPA versus placebo was 2,05 (95 procent BI 1,21-3,48). Het absolute risico op waarschijnlijke dementie voor CE plus MPA versus placebo was 45 versus 22 gevallen per 10.000 vrouwjaren8 [zie Gebruik in specifieke populaties , en Klinische studies ].

Toen gegevens van de twee populaties in de WHIMS-studies met alleen oestrogeen en oestrogeen plus progestageen werden samengevoegd zoals gepland in het WHIMS-protocol, was het gerapporteerde totale relatieve risico op waarschijnlijke dementie 1,76 (95 procent BI 1,19-2,60). Aangezien beide aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 65 tot 79 jaar, is het niet bekend of deze bevindingen van toepassing zijn op jongere postmenopauzale vrouwen8 [zie Gebruik in specifieke populaties , en Klinische studies ].

Galblaas ziekte

Bij postmenopauzale vrouwen die oestrogenen krijgen, is een 2- tot 4-voudige toename van het risico op galblaasaandoeningen waarvoor een operatie nodig is, gemeld.

Hypercalciëmie

Toediening van oestrogeen kan leiden tot ernstige hypercalciëmie bij patiënten met borstkanker en botmetastasen. Als hypercalciëmie optreedt, moet het gebruik van het geneesmiddel worden gestaakt en moeten passende maatregelen worden genomen om de serumcalciumspiegel te verlagen.

Visuele afwijkingen

Retinale vasculaire trombose is gemeld bij patiënten die oestrogenen kregen. Stop met medicatie in afwachting van onderzoek als er plotseling gedeeltelijk of volledig verlies van het gezichtsvermogen is, of een plotseling begin van proptosis, diplopie of migraine. Als onderzoek papiloedeem of retinale vasculaire laesies aan het licht brengt, moeten oestrogenen permanent worden stopgezet.

Anafylactische reactie en angio-oedeem

Gevallen van anafylaxie, die zich binnen enkele minuten tot uren na inname van PREMARIN ontwikkelden en die medische noodhulp vereisen, zijn gemeld in de postmarketingomgeving. Huid (netelroos, pruritis, gezwollen lippen-tong-gezicht) en betrokkenheid van de luchtwegen (ademhalingsproblemen) of het maagdarmkanaal (buikpijn, braken) is waargenomen.

Angio-oedeem waarbij de tong, het strottenhoofd, het gezicht, de handen en de voeten betrokken zijn, waarvoor medische tussenkomst vereist is, is postmarketing opgetreden bij patiënten die PREMARIN gebruikten. Als angio-oedeem de tong, glottis of strottenhoofd betreft, kan luchtwegobstructie optreden. Patiënten die na behandeling met PREMARIN een anafylactische reactie ontwikkelen met of zonder angio-oedeem, mogen PREMARIN niet opnieuw krijgen.

Toevoeging van een progestageen wanneer een vrouw geen hysterectomie heeft gehad

Studies naar de toevoeging van een progestageen gedurende 10 of meer dagen van een cyclus van oestrogeentoediening of dagelijks met oestrogeen in een continu regime, hebben een lagere incidentie van endometriumhyperplasie gerapporteerd dan zou worden veroorzaakt door oestrogeenbehandeling alleen. Endometriumhyperplasie kan een voorloper zijn van endometriumkanker.

Er zijn echter mogelijke risico's die kunnen worden geassocieerd met het gebruik van progestagenen met oestrogenen in vergelijking met regimes met alleen oestrogeen. Deze omvatten een verhoogd risico op borstkanker.

Verhoogde bloeddruk

In een klein aantal gevallen zijn substantiële verhogingen van de bloeddruk toegeschreven aan idiosyncratische reacties op oestrogenen. In een groot, gerandomiseerd, placebogecontroleerd klinisch onderzoek werd geen algemeen effect van oestrogeentherapie op de bloeddruk gezien.

Hypertriglyceridemie

Bij vrouwen met reeds bestaande hypertriglyceridemie kan oestrogeentherapie gepaard gaan met verhogingen van plasmatriglyceriden die leiden tot pancreatitis. Overweeg stopzetting van de behandeling als pancreatitis optreedt.

Leverfunctiestoornis en/of verleden van cholestatische geelzucht

Oestrogenen kunnen slecht worden gemetaboliseerd bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Voor vrouwen met een voorgeschiedenis van cholestatische geelzucht geassocieerd met oestrogeengebruik in het verleden of met zwangerschap, moet voorzichtigheid worden betracht en in geval van herhaling moet de medicatie worden stopgezet.

Hypothyreoïdie

Toediening van oestrogeen leidt tot verhoogde niveaus van schildklierbindend globuline (TBG). Vrouwen met een normale schildklierfunctie kunnen de verhoogde TBG compenseren door meer schildklierhormoon aan te maken, waardoor de vrije T4- en T3-serumconcentraties binnen het normale bereik blijven. Vrouwen die afhankelijk zijn van schildklierhormoonvervangingstherapie en die ook oestrogenen krijgen, kunnen verhoogde doses van hun schildkliervervangingstherapie nodig hebben. Deze vrouwen moeten hun schildklierfunctie laten controleren om hun vrije schildklierhormoonspiegels binnen een acceptabel bereik te houden.

Vloeistofretentie

Oestrogenen kunnen enige mate van vochtretentie veroorzaken. Vrouwen met aandoeningen die door deze factor kunnen worden beïnvloed, zoals hart- of nierdisfunctie, verdienen zorgvuldige observatie wanneer alleen oestrogeen wordt voorgeschreven.

Hypocalciëmie

Oestrogeentherapie moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij personen met hypoparathyreoïdie, aangezien door oestrogeen geïnduceerde hypocalciëmie kan optreden.

Erfelijk angio-oedeem

Exogene oestrogenen kunnen de symptomen van angio-oedeem verergeren bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem.

Exacerbatie van endometriose

Er zijn enkele gevallen van maligne transformatie van resterende endometriumimplantaten gemeld bij vrouwen die na een hysterectomie werden behandeld met alleen oestrogeentherapie. Bij vrouwen waarvan bekend is dat ze restendometriose hebben na hysterectomie, moet de toevoeging van progestageen worden overwogen.

Verergering van andere aandoeningen

Oestrogeentherapie kan een verergering van astma, diabetes mellitus, epilepsie, migraine, porfyrie, systemische lupus erythematosus en hepatische hemangiomen veroorzaken en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij vrouwen met deze aandoeningen.

Laboratorium testen

Het is niet aangetoond dat serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels nuttig zijn bij de behandeling van matige tot ernstige vasomotorische symptomen en matige tot ernstige symptomen van vulvaire en vaginale atrofie.

Laboratoriumparameters kunnen nuttig zijn bij het bepalen van de dosering voor de behandeling van hypo-oestrogenisme als gevolg van hypogonadisme, castratie en primair ovariumfalen.

Geneesmiddel-laboratoriumtestinteracties

Versnelde protrombinetijd, partiële tromboplastinetijd en bloedplaatjesaggregatietijd; verhoogd aantal bloedplaatjes; verhoogde factor II, VII-antigeen, VIII-antigeen, VIII-stollingsactiviteit, IX, X, XII, VII-X-complex, II-VII-X-complex en bèta-tromboglobuline; verlaagde niveaus van antifactor Xa en antitrombine III, verminderde antitrombine III-activiteit; verhoogde niveaus van fibrinogeen en fibrinogeenactiviteit; verhoogde plasminogeenantigeen en activiteit.

Verhoogde niveaus van thyroïdbindend globuline (TBG) leidend tot verhoogde circulerende totale schildklierhormoonspiegels, zoals gemeten door eiwitgebonden jodium (PBI), T4-spiegels (per kolom of door radio-immunoassay) of T3-spiegels door radio-immunoassay. De opname van T3-hars is verminderd, wat de verhoogde TBG weerspiegelt. Vrije T4- en vrije T3-concentraties zijn ongewijzigd. Vrouwen die schildkliervervangende therapie ondergaan, kunnen hogere doses schildklierhormoon nodig hebben.

Andere bindingseiwitten kunnen in het serum verhoogd zijn, bijvoorbeeld corticosteroïdbindend globuline (CBG), geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), wat leidt tot respectievelijk verhoogde totale circulerende corticosteroïden en geslachtssteroïden. Vrije hormoonconcentraties, zoals testosteron en estradiol, kunnen verlaagd zijn. Andere plasma-eiwitten kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/reninesubstraat, alfa-1-antitrypsine, ceruloplasmine).

Verhoogde plasma-high-density lipoproteïne (HDL) en HDL2-cholesterolsubfractieconcentraties, verlaagde low-density lipoproteïne (LDL)-cholesterolconcentraties, verhoogde triglycerideniveaus.

Verminderde glucosetolerantie.

Informatie over patiëntbegeleiding

Zien Door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (PATINTINFORMATIE).

Vaginale bloeding

Informeer postmenopauzale vrouwen over het belang van het zo snel mogelijk melden van vaginale bloedingen aan hun zorgverlener [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Mogelijke ernstige bijwerkingen met oestrogenen

Informeer postmenopauzale vrouwen over mogelijke ernstige bijwerkingen van oestrogeentherapie, waaronder hart- en vaatziekten, maligne neoplasmata en waarschijnlijke dementie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Mogelijk minder ernstige maar vaak voorkomende bijwerkingen met oestrogenen

Informeer postmenopauzale vrouwen over mogelijk minder ernstige maar vaak voorkomende bijwerkingen van oestrogeentherapie, zoals hoofdpijn, pijn en gevoeligheid van de borsten, misselijkheid en braken.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Langdurige continue toediening van natuurlijke en synthetische oestrogenen bij bepaalde diersoorten verhoogt de frequentie van carcinomen van de borst, baarmoeder, baarmoederhals, vagina, testis en lever.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

PREMARIN mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap [zie CONTRA-INDICATIES ]. Er lijkt weinig of geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen te zijn bij kinderen van vrouwen die tijdens de vroege zwangerschap onbedoeld oestrogenen en progestagenen als oraal anticonceptivum hebben gebruikt.

Moeders die borstvoeding geven

PREMARIN mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. Het is aangetoond dat toediening van oestrogeen aan vrouwen die borstvoeding geven de kwantiteit en kwaliteit van de moedermelk vermindert. Er zijn detecteerbare hoeveelheden oestrogenen geïdentificeerd in de moedermelk van moeders die alleen met oestrogeen worden behandeld. Voorzichtigheid is geboden wanneer PREMARIN wordt toegediend aan een zogende vrouw.

Pediatrisch gebruik

Oestrogeentherapie is gebruikt voor de inductie van de puberteit bij adolescenten met sommige vormen van puberteitsvertraging. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet op andere wijze vastgesteld.

Het is aangetoond dat grote en herhaalde doses oestrogeen over een langere tijdsperiode de epifysaire sluiting versnellen, wat kan resulteren in een kleine gestalte als de behandeling wordt gestart vóór de voltooiing van de fysiologische puberteit bij zich normaal ontwikkelende kinderen. Als oestrogeen wordt toegediend aan patiënten bij wie de botgroei niet volledig is, wordt aanbevolen om de botrijping en effecten op de epifysaire centra periodiek te controleren tijdens de toediening van oestrogeen.

Oestrogeenbehandeling van prepuberale meisjes induceert ook voortijdige borstontwikkeling en vaginale verhoorning, en kan vaginale bloedingen veroorzaken. Bij jongens kan oestrogeenbehandeling het normale puberale proces wijzigen en gynaecomastie veroorzaken.

Geriatrisch gebruik

Er zijn onvoldoende geriatrische patiënten betrokken bij onderzoeken met PREMARIN om te bepalen of personen ouder dan 65 jaar verschillen van jongere proefpersonen in hun reactie op PREMARIN.

De studie over het gezondheidsinitiatief voor vrouwen

In de WHI-substudie met alleen oestrogeen (dagelijkse CE 0,625 mg alleen versus placebo), was er een hoger relatief risico op een beroerte bij vrouwen ouder dan 65 jaar [zie Klinische studies ].

In de WHI oestrogeen plus progestageen substudie (dagelijkse CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg]), was er een hoger relatief risico op niet-fatale beroerte en invasieve borstkanker bij vrouwen ouder dan 65 jaar [zie Klinische studies ].

Het geheugenonderzoek van het Women's Health Initiative

In de aanvullende WHIMS-onderzoeken van postmenopauzale vrouwen van 65 tot 79 jaar oud was er een verhoogd risico op het ontwikkelen van waarschijnlijke dementie bij vrouwen die alleen oestrogeen of oestrogeen plus progestageen kregen in vergelijking met placebo [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , en Klinische studies ].

Aangezien beide aanvullende onderzoeken werden uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 65 tot 79 jaar, is het niet bekend of deze bevindingen van toepassing zijn op jongere postmenopauzale vrouwen8 [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , en Klinische studies ].

Nierfunctiestoornis

Het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van PREMARIN is niet onderzocht.

Leverfunctiestoornis

Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van PREMARIN is niet onderzocht.

REFERENTIES

1. Rossouw JE, et al. Postmenopauzale hormoontherapie en risico op hart- en vaatziekten naar leeftijd en jaren sinds de menopauze. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Geconjugeerde paardenoestrogenen en coronaire hartziekten. Arch Int. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al. Veneuze trombose en geconjugeerd paardenoestrogeen bij vrouwen zonder baarmoeder. Arch Int. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Oestrogeen plus progestageen en risico op veneuze trombose. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effecten van geconjugeerde paardenoestrogenen op borstkanker en mammografiescreening bij postmenopauzale vrouwen met hysterectomie. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Invloed van oestrogeen plus progestageen op borstkanker en mammografie bij gezonde postmenopauzale vrouwen. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effecten van oestrogeen plus progestageen op gynaecologische kankers en bijbehorende diagnostische procedures. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Geconjugeerde paardenoestrogenen en incidentie van waarschijnlijke dementie en milde cognitieve stoornissen bij postmenopauzale vrouwen. JAMA. 2004;291:29472958.

OVERDOSERING

Overdosering van oestrogeen kan misselijkheid, braken, gevoelige borsten, buikpijn, slaperigheid en vermoeidheid veroorzaken, en bij vrouwen kunnen onttrekkingsbloedingen optreden. Behandeling van overdosering bestaat uit stopzetting van de behandeling met PREMARIN met instelling van passende symptomatische zorg.

CONTRA-INDICATIES

Behandeling met PREMARIN is gecontra-indiceerd bij personen met een van de volgende aandoeningen:

• Niet-gediagnosticeerde abnormale genitale bloeding
• Bekende, vermoede of voorgeschiedenis van borstkanker, behalve bij correct geselecteerde patiënten die worden behandeld voor gemetastaseerde ziekte
• Bekende of vermoede oestrogeenafhankelijke neoplasie
• Actieve DVT, PE of een geschiedenis van deze aandoeningen
• Actieve arteriële trombo-embolische aandoening (bijvoorbeeld beroerte en MI), of een voorgeschiedenis van deze aandoeningen
• Bekende anafylactische reactie of angio-oedeem met Premarin
• Bekende leverfunctiestoornis of ziekte
• Bekende proteïne C-, proteïne S- of antitrombinedeficiëntie, of andere bekende trombofiele aandoeningen.
• Bekende of vermoede zwangerschap

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Endogene oestrogenen zijn grotendeels verantwoordelijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van het vrouwelijke voortplantingssysteem en secundaire geslachtskenmerken. Hoewel circulerende oestrogenen bestaan in een dynamisch evenwicht van metabole onderlinge omzettingen, is estradiol het belangrijkste intracellulaire menselijke oestrogeen en is het op receptorniveau aanzienlijk krachtiger dan zijn metabolieten, oestron en oestriol.

De primaire bron van oestrogeen bij normaal cyclische volwassen vrouwen is de ovariële follikel, die dagelijks 70 tot 500 mcg estradiol afscheidt, afhankelijk van de fase van de menstruatiecyclus. Na de menopauze wordt het meeste endogene oestrogeen geproduceerd door omzetting van androstenedion, uitgescheiden door de bijnierschors, in oestron in de perifere weefsels. Zo zijn oestron en de sulfaat-geconjugeerde vorm, oestronsulfaat, de meest voorkomende circulerende oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen.

Oestrogenen werken door binding aan nucleaire receptoren in op oestrogeen reagerende weefsels. Tot op heden zijn er twee oestrogeenreceptoren geïdentificeerd. Deze variëren in verhouding van weefsel tot weefsel.

Circulerende oestrogenen moduleren de hypofyse-secretie van de gonadotropines, luteïniserend hormoon (LH) en FSH, via een negatief feedbackmechanisme. Oestrogenen werken om de verhoogde niveaus van deze gonadotropines te verminderen die worden waargenomen bij postmenopauzale vrouwen.

farmacodynamiek

Er zijn geen farmacodynamische gegevens voor PREMARIN.

Farmacokinetiek

Absorptie

Geconjugeerde oestrogenen zijn in water oplosbaar en worden geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal na afgifte uit de geneesmiddelformulering. De PREMARIN-tablet geeft gedurende enkele uren langzaam geconjugeerde oestrogenen af. Tabel 2 geeft een samenvatting van de gemiddelde farmacokinetische parameters voor ongeconjugeerde en geconjugeerde oestrogenen na toediening van 1 x 0,625 mg en 1 x 1,25 mg tabletten aan gezonde postmenopauzale vrouwen.

Voedseleffect: De farmacokinetiek van PREMARIN 0,45 mg en 1,25 mg tabletten werd beoordeeld na een enkele dosis met een vetrijk ontbijt en bij toediening in nuchtere toestand. De Cmax en AUC van oestrogenen waren ongeveer 3-13% veranderd. De veranderingen in Cmax en AUC worden niet als klinisch relevant beschouwd, daarom kan PREMARIN worden ingenomen zonder rekening te houden met maaltijden.

TABEL 2: FARMACOKINETISCHE PARAMETERS VOOR PREMARIN

Verdeling

De verdeling van exogene oestrogenen is vergelijkbaar met die van endogene oestrogenen. Oestrogenen zijn wijd verspreid in het lichaam en worden over het algemeen in hogere concentraties aangetroffen in de doelorganen van het geslachtshormoon. Oestrogenen circuleren in het bloed grotendeels gebonden aan geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) en albumine.

Metabolisme

Exogene oestrogenen worden op dezelfde manier gemetaboliseerd als endogene oestrogenen. Circulerende oestrogenen bestaan in een dynamisch evenwicht van metabole onderlinge omzettingen. Deze transformaties vinden voornamelijk plaats in de lever. Estradiol wordt omkeerbaar omgezet in oestron en beide kunnen worden omgezet in oestriol, een belangrijke metaboliet in de urine. Oestrogenen ondergaan ook enterohepatische recirculatie via sulfaat- en glucuronideconjugatie in de lever, galsecretie van conjugaten in de darm en hydrolyse in de darm gevolgd door reabsorptie. Bij postmenopauzale vrouwen bestaat een aanzienlijk deel van de circulerende oestrogenen als sulfaatconjugaten, vooral oestronsulfaat, dat dient als circulerend reservoir voor de vorming van actievere oestrogenen.

uitscheiding

Estradiol, oestron en oestriol worden uitgescheiden in de urine, samen met glucuronide- en sulfaatconjugaten.

Gebruik bij specifieke populaties

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met Premarin bij specifieke populaties, waaronder patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.

Klinische studies

Effecten op vasomotorische symptomen

In het eerste jaar van de Health and Osteoporose, Progestin and Estrogen (HOPE)-studie werden in totaal 2805 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 53,3 ± 4,9 jaar) willekeurig toegewezen aan een van de acht behandelingsgroepen van ofwel placebo ofwel geconjugeerde oestrogenen, met of zonder medroxyprogesteronacetaat. De werkzaamheid voor vasomotorische symptomen werd beoordeeld tijdens de eerste 12 weken van de behandeling bij een subgroep van symptomatische vrouwen (n = 241) die dagelijks ten minste zeven matige tot ernstige opvliegers hadden, of ten minste 50 matige tot ernstige opvliegers in de week vóór randomisatie . PREMARIN (0,3 mg, 0,45 mg en 0,625 mg tabletten) bleek statistisch beter te zijn dan placebo in week 4 en 12 voor verlichting van zowel de frequentie als de ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen. Tabel 3 toont het gecorrigeerde gemiddelde aantal opvliegers in de PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg en 0,625 mg en placebogroepen gedurende de eerste periode van 12 weken.

Effecten op vulvaire en vaginale atrofie

Resultaten van vaginale rijpingsindexen in cycli 6 en 13 toonden aan dat de verschillen met placebo statistisch significant waren (p

Effecten op botmineraaldichtheid

Gezondheid en osteoporose, progestageen en oestrogeen (HOPE) onderzoek

De HOPE-studie was een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo/actieve-drug-gecontroleerde, multicenter studie van gezonde postmenopauzale vrouwen met een intacte baarmoeder. De proefpersonen (gemiddelde leeftijd 53,3 ± 4,9 jaar) waren gemiddeld 2,3 ± 0,9 jaar sinds de menopauze en namen dagelijks één tablet van 600 mg elementair calcium (Caltrate™). De proefpersonen kregen geen vitamine D-supplementen. Ze werden behandeld met PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg of placebo. Preventie van botverlies werd beoordeeld door meting van de botmineraaldichtheid (BMD), voornamelijk ter hoogte van de anteroposterieure lumbale wervelkolom (L2 tot L4). Ten tweede werden ook BMD-metingen van het totale lichaam, de femurhals en de trochanter geanalyseerd. Serumosteocalcine, calcium in de urine en Ntelopeptide werden gebruikt als markers voor botombouw (BTM) in cycli 6, 13, 19 en 26.

Intent-to-treat onderwerpen

Alle actieve behandelingsgroepen vertoonden significante verschillen met placebo in elk van de vier BMD-eindpunten in cycli 6, 13, 19 en 26. De gemiddelde procentuele toename in de primaire werkzaamheidsmaat (L2 tot L4 BMD) bij de laatste evaluatie tijdens de therapie ( cyclus 26 voor degenen die voltooiden en de laatst beschikbare evaluatie voor degenen die vroegtijdig stopten) waren 2,46 procent met 0,625 mg, 2,26 procent met 0,45 mg en 1,13 procent met 0,3 mg. De placebogroep vertoonde een gemiddelde procentuele afname vanaf baseline bij de eindevaluatie van 2,45 procent.

Deze resultaten tonen aan dat de lagere doseringen van PREMARIN effectief waren in het verhogen van L2 tot L4 BMD in vergelijking met placebo, en ondersteunen daarom de werkzaamheid van de lagere doseringen.

De analyse voor de andere drie BMD-eindpunten leverde gemiddelde procentuele veranderingen op ten opzichte van baseline in de femurtrochanter die over het algemeen groter waren dan die waargenomen voor L2 tot L4, en veranderingen in de femurhals en het totale lichaam die over het algemeen kleiner waren dan die waargenomen voor L2 tot L4. Significante verschillen tussen groepen gaven aan dat elk van de PREMARIN-behandelingen effectiever was dan placebo voor alle drie deze aanvullende BMD-eindpunten. Met betrekking tot de femurhals en het totale lichaam vertoonden de actieve behandelingsgroepen allemaal een gemiddelde procentuele toename van de BMD, terwijl de placebobehandeling gepaard ging met een gemiddelde procentuele afname. Voor de femorale trochanter vertoonde elk van de PREMARIN-dosisgroepen een gemiddelde procentuele toename die significant groter was dan de kleine toename die werd gezien in de placebogroep. De procentuele veranderingen van baseline tot eindevaluatie worden weergegeven in Tabel 4.

TABEL 4: PROCENT VERANDERING IN DE MINERALE DICHTHEID VAN HET BOT: VERGELIJKING TUSSEN ACTIEVE EN PLACEBO-GROEPEN IN DE INTENT-TO-TREAT POPULATIE, LOCF

Figuur 1 toont het cumulatieve percentage proefpersonen met veranderingen vanaf baseline gelijk aan of groter dan de waarde op de x-as.

Figuur 1: CUMULATIEF PERCENT ONDERWERPEN MET VERANDERINGEN VAN DE BASISLIJN IN DE BMD VAN DE SPINE VAN GEGEVEN GROOTTE OF GROTER IN PREMARIN®- EN PLACEBO-GROEPEN

De gemiddelde procentuele veranderingen van baseline in L2 tot L4 BMD voor vrouwen die het botdichtheidsonderzoek hebben voltooid, worden weergegeven met standaardfoutbalken per behandelingsgroep in afbeelding 2. Significante verschillen tussen elk van de PREMARIN-doseringsgroepen en placebo werden gevonden in cycli 6, 13 , 19 en 26.

Afbeelding 2: AANGEPASTE GEMIDDELDE (SE) PERCENTWIJZIGING VAN DE BASISLIJN BIJ ELKE CYCLUS IN DE BMD VAN DE WEG: ONDERWERPEN DIE IN PREMARIN-GROEPEN EN PLACEBO VOLTOOIEN

De markers voor botomzetting, serumosteocalcine en urinair N-telopeptide, namen significant af (p

Effecten op vrouwelijk hypogonadisme

In klinische onderzoeken naar vertraagde puberteit als gevolg van vrouwelijk hypogonadisme, werd borstontwikkeling geïnduceerd door doses van slechts 0,15 mg. De dosering kan indien nodig geleidelijk worden verhoogd met tussenpozen van 6 tot 12 maanden om de juiste botleeftijd en uiteindelijke sluiting van de epifysairschijven te bereiken. Klinische studies suggereren dat doses van 0,15 mg, 0,3 mg en 0,6 mg geassocieerd zijn met gemiddelde verhoudingen van vooruitgang in botleeftijd tot chronologische leeftijdsprogressie (BA/CA) van respectievelijk 1,1, 1,5 en 2,1. (PREMARIN in de dosissterkte van 0,15 mg is niet in de handel verkrijgbaar). Beschikbare gegevens suggereren dat een chronische dosering van 0,625 mg voldoende is om kunstmatige cyclische menstruatie te induceren met opeenvolgende progestageenbehandeling en om de botmineraaldichtheid te behouden nadat het skelet volwassen is geworden.

Onderzoek naar gezondheidsinitiatieven voor vrouwen

De WHI nam ongeveer 27.000 overwegend gezonde postmenopauzale vrouwen op in twee substudies om de risico's en voordelen van dagelijkse orale CE (0,625 mg)-alleen of in combinatie met MPA (2,5 mg) in vergelijking met placebo bij de preventie van bepaalde chronische ziekten te beoordelen. Het primaire eindpunt was de incidentie van CHD (gedefinieerd als niet-fataal MI, stil MI en overlijden door CHD), met invasieve borstkanker als de primaire ongunstige uitkomst. Een "globale index" omvatte het vroegste optreden van CHD, invasieve borstkanker, beroerte, PE, endometriumkanker (alleen in de CE plus MPA-substudie), colorectale kanker, heupfractuur of overlijden door andere oorzaken. Deze substudies evalueerden niet de effecten van CE-alone of CE plus MPA op symptomen van de menopauze.

WHI Oestrogeen-Alleen Substudie

De WHI-substudie met alleen oestrogeen werd vroegtijdig stopgezet omdat een verhoogd risico op een beroerte werd waargenomen, en er werd geoordeeld dat er geen verdere informatie zou worden verkregen over de risico's en voordelen van alleen oestrogeen op vooraf bepaalde primaire eindpunten.

Resultaten van de oestrogeen-alleen-substudie, die 10.739 vrouwen omvatte (gemiddeld 63 jaar, bereik 50 tot 79; 75,3 procent blank, 15,1 procent zwart, 6,1 procent Spaans, 3,6 procent anders) na een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar, worden weergegeven in tabel 5.

TABEL 5: RELATIEF EN ABSOLUT RISICO GEZIEN IN DE OESTROGEEN-ALLEEN-SUBSTUDIE VAN WHIa

Voor de uitkomsten opgenomen in de WHI “global index” die statistische significantie bereikten, was het absolute extra risico per 10.000 vrouwjaren in de groep behandeld met CE-alleen 12 beroertes, terwijl de absolute risicoreductie per 10.000 vrouwjaren 7 minder was heupfracturen.9 Het absolute overmatige risico op voorvallen opgenomen in de “globale index” was een niet-significante 5 voorvallen per 10.000 vrouwjaren. Er was geen verschil tussen de groepen in termen van sterfte door alle oorzaken.

Er werd geen algemeen verschil gerapporteerd voor primaire CHD-voorvallen (niet-fataal MI, stille MI en CHD-sterfte) en de incidentie van invasieve borstkanker bij vrouwen die CE-alleen kregen in vergelijking met placebo in de uiteindelijke centraal beoordeelde resultaten van de oestrogeen-alleen-substudie, na een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar. Zie Tabel 5.

Centraal beoordeelde resultaten voor voorvallen van beroertes van de oestrogeen-alleen-substudie, na een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar, rapporteerden geen significant verschil in de verdeling van het subtype of de ernst van een beroerte, inclusief fatale beroertes, bij vrouwen die alleen CE kregen in vergelijking met placebo. Oestrogeen alleen verhoogde het risico op ischemische beroerte, en dit extra risico was aanwezig in alle onderzochte subgroepen van vrouwen.10

Het tijdstip van de start van de behandeling met alleen oestrogeen ten opzichte van het begin van de menopauze kan het algehele risico-batenprofiel beïnvloeden. Het WHI-subonderzoek met alleen oestrogeen, gestratificeerd naar leeftijd, toonde bij vrouwen in de leeftijd van 50-59 jaar een niet-significante trend in de richting van een verminderd risico op CHD [hazard ratio (HR) 0,63 (95 procent BI 0,36-1,09)] en algehele mortaliteit [HR 0,71 (95 procent BI 0,46-1,11)].

WHI Oestrogeen Plus Progestageen Substudie

De WHI-substudie oestrogeen plus progestageen werd vroegtijdig stopgezet. Volgens de vooraf gedefinieerde stopregel overtrof na een gemiddelde follow-up van 5,6 jaar behandeling het verhoogde risico op invasieve borstkanker en cardiovasculaire gebeurtenissen de gespecificeerde voordelen die zijn opgenomen in de 'globale index'. Het absolute extra risico op gebeurtenissen opgenomen in de “globale index” was 19 per 10.000 vrouwjaren.

Voor die uitkomsten opgenomen in de WHI “global index” die statistische significantie bereikten na 5,6 jaar follow-up, waren de absolute extra risico’s per 10.000 vrouwjaren in de groep behandeld met CE plus MPA 7 extra CHD-voorvallen, 8 extra beroertes, 10 meer PE's en 8 meer invasieve borstkankers, terwijl de absolute risicoreducties per 10.000 vrouwjaren 6 minder colorectale kankers en 5 heupfracturen minder waren.

De resultaten van de substudie oestrogeen plus progestageen, waaraan 16.608 vrouwen deelnamen (gemiddeld 63 jaar, variërend van 50 tot 79; 83,9 procent blank, 6,8 procent zwart, 5,4 procent Latijns-Amerikaans, 3,9 procent overig) worden weergegeven in tabel 6. Deze resultaten weerspiegelen centraal beoordeelde gegevens na een gemiddelde follow-up van 5,6 jaar.

TABEL 6: RELATIEF EN ABSOLUT RISICO GEZIEN IN DE OESTROGEEN PLUS PROGESTINE-SUBSTUDIE VAN WHI MET EEN GEMIDDELD VAN 5,6 JAAR Sa,b

Het tijdstip van de start van de oestrogeentherapie ten opzichte van het begin van de menopauze kan het algehele risico-batenprofiel beïnvloeden. Het WHI oestrogeen plus progestageen subonderzoek, gestratificeerd naar leeftijd, toonde bij vrouwen in de leeftijd van 50-59 jaar een niet-significante trend in de richting van een verlaagd risico op algehele mortaliteit [HR 0,69 (95 procent BI 0,44-1,07)].

Geheugenonderzoek van het gezondheidsinitiatief voor vrouwen

De WHIMS oestrogeen-alone aanvullende studie van WHI omvatte 2.947 overwegend gezonde vrouwen na de menopauze die een hysterectomie hadden ondergaan in de leeftijd van 65 tot 79 jaar (45 procent was 65 tot 69 jaar oud; 36 procent was 70 tot 74 jaar oud; 19 procent was 75 jaar oud en ouder) om de effecten van dagelijkse CE (0,625 mg)-alleen op de incidentie van waarschijnlijke dementie (primaire uitkomst) te evalueren in vergelijking met placebo.

Na een gemiddelde follow-up van 5,2 jaar was het relatieve risico op waarschijnlijke dementie voor CE-alleen versus placebo 1,49 (95 procent BI 0,83-2,66). Het absolute risico op waarschijnlijke dementie voor CE-alone versus placebo was 37 versus 25 gevallen per 10.000 vrouwjaren. Waarschijnlijke dementie zoals gedefinieerd in deze studie omvatte de ziekte van Alzheimer (AD), vasculaire dementie (VaD) en gemengde typen (met kenmerken van zowel AD als VaD). De meest voorkomende classificatie van waarschijnlijke dementie in de behandelingsgroep en de placebogroepen was AD. Aangezien het aanvullende onderzoek werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 65 tot 79 jaar, is het niet bekend of deze bevindingen van toepassing zijn op jongere postmenopauzale vrouwen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , en Gebruik in specifieke populaties ].

De WHIMS oestrogeen plus progestageen aanvullende studie nam 4.532 overwegend gezonde postmenopauzale vrouwen van 65 jaar en ouder (47 procent was 65 tot 69 jaar oud; 35 procent was 70 tot 74 jaar; 18 procent was 75 jaar en ouder) op om te evalueren de effecten van dagelijkse CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) op de incidentie van waarschijnlijke dementie (primaire uitkomst) in vergelijking met placebo.

Na een gemiddelde follow-up van 4 jaar was het relatieve risico op waarschijnlijke dementie voor CE plus MPA 2,05 (95 procent BI, 1,21-3,48). Het absolute risico op waarschijnlijke dementie voor CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) versus placebo was 45 versus 22 per 10.000 vrouwjaren. Waarschijnlijke dementie zoals gedefinieerd in deze studie omvatte AD, VaD en gemengde typen (met kenmerken van zowel AD als VaD). De meest voorkomende classificatie van waarschijnlijke dementie in zowel de behandelings- als de placebogroep was AD. Aangezien het aanvullende onderzoek werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 65 tot 79 jaar, is het niet bekend of deze bevindingen van toepassing zijn op jongere postmenopauzale vrouwen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , en Gebruik in specifieke populaties ].

Wanneer gegevens van de twee populaties werden samengevoegd zoals gepland in het WHIMS-protocol, was het gerapporteerde totale relatieve risico op waarschijnlijke dementie 1,76 (95 procent BI 1,19-2,60).

Verschillen tussen groepen werden duidelijk in het eerste jaar van de behandeling. Het is niet bekend of deze bevindingen van toepassing zijn op jongere postmenopauzale vrouwen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , en Gebruik in specifieke populaties ].

REFERENTIES

9. Jackson RD, et al. Effecten van geconjugeerd paardenoestrogeen op het risico op fracturen en BMD bij postmenopauzale vrouwen met hysterectomie: resultaten van de gerandomiseerde studie van het Women's Health Initiative. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Effecten van geconjugeerd paardenoestrogeen op beroerte in het Women's Health Initiative. Circulatie. 2006;113:2425-2434.

PATIËNT INFORMATIE

PREMARIN® (prem-uh-rin) (geconjugeerd oestrogeen) Tabletten, USP

Lees deze PATINTINFORMATIE voordat u PREMARIN gaat gebruiken en lees wat u krijgt elke keer dat u uw PREMARIN-recept bijvult. Mogelijk is er nieuwe informatie. Deze informatie vervangt niet het praten met uw zorgverlener over uw medische toestand of uw behandeling.

Wat is PREMARIN?

PREMARIN is een geneesmiddel dat een mengsel van oestrogeenhormonen bevat.

Waar wordt PREMARIN voor gebruikt?

PREMARIN wordt gebruikt na de menopauze om:

• Verminder matige tot ernstige opvliegers Oestrogenen zijn hormonen die door de eierstokken van een vrouw worden aangemaakt. De eierstokken stoppen normaal gesproken met het maken van oestrogenen wanneer een vrouw tussen de 45 en 55 jaar oud is. Deze daling van de oestrogeenspiegels in het lichaam veroorzaakt de "verandering van leven" of de menopauze (het einde van de maandelijkse menstruatie). Soms worden beide eierstokken tijdens een operatie verwijderd voordat de natuurlijke menopauze plaatsvindt. De plotselinge daling van de oestrogeenspiegels veroorzaakt een "chirurgische menopauze". Wanneer de oestrogeenspiegels beginnen te dalen, krijgen sommige vrouwen zeer onaangename symptomen, zoals een warm gevoel in het gezicht, de nek en de borst, of plotselinge sterke gevoelens van warmte en zweten (“opvliegers” of “opvliegers”). Bij sommige vrouwen zijn de symptomen mild en hoeven ze geen oestrogenen te gebruiken. Bij andere vrouwen kunnen de symptomen ernstiger zijn.
• Behandel menopauzale veranderingen in en rond de vagina en uw zorgverlener moeten regelmatig bespreken of u nog steeds met PREMARIN moet worden behandeld om deze problemen onder controle te krijgen. Als u PREMARIN alleen gebruikt om uw menopauzale veranderingen in en rond uw vagina te behandelen, overleg dan met uw zorgverlener of een plaatselijk vaginaal product beter voor u is.
• Help uw kansen op het krijgen van osteoporose (dunne zwakke botten) te verminderen Osteoporose van de menopauze is een dunner worden van de botten waardoor ze zwakker en gemakkelijker te breken zijn. Als u PREMARIN alleen gebruikt om osteoporose als gevolg van de menopauze te voorkomen, overleg dan met uw zorgverlener of een andere behandeling of geneesmiddel zonder oestrogenen misschien beter voor u is. Gewichtdragende oefeningen, zoals wandelen of hardlopen, en het nemen van calcium (1500 mg/dag elementair calcium) en vitamine D (400-800 IE/dag) supplementen kunnen ook uw kansen op het krijgen van postmenopauzale osteoporose verminderen. Het is belangrijk om met uw zorgverlener te praten over lichaamsbeweging en supplementen voordat u ermee begint. U en uw zorgverlener moeten regelmatig bespreken of u nog steeds een behandeling met PREMARIN nodig heeft.

PREMARIN wordt ook gebruikt om:

• Behandel bepaalde aandoeningen bij vrouwen vóór de menopauze als hun eierstokken op natuurlijke wijze niet genoeg oestrogeen aanmaken.
• Symptomen verlichten van bepaalde vormen van kanker die zich door het lichaam hebben verspreid, bij mannen en vrouwen

Wie mag PREMARIN niet gebruiken?

Neem PREMARIN niet in als u:

• Heb ongewone vaginale bloedingen
• Momenteel bepaalde vormen van kanker heeft of heeft gehad Oestrogenen kunnen de kans op het krijgen van bepaalde soorten kanker vergroten, waaronder kanker van de borst of baarmoeder. Als u kanker heeft of heeft gehad, overleg dan met uw zorgverlener of u PREMARIN moet gebruiken.
• Een beroerte of hartaanval gehad
• Momenteel bloedstolsels heeft of heeft gehad
• Momenteel leverproblemen heeft of heeft gehad
• Er is een bloedingsstoornis vastgesteld
• Zijn allergisch voor PREMARIN of een van de ingrediënten? Zie het einde van deze bijsluiter voor een lijst van ingrediënten in PREMARIN.
• Denk je dat je zwanger bent

Vertel het uw zorgverlener

• Als u ongebruikelijke vaginale bloedingen heeft Vaginale bloeding na de menopauze kan een waarschuwing zijn voor baarmoederkanker (baarmoeder). Uw zorgverlener moet ongebruikelijke vaginale bloedingen controleren om de oorzaak te achterhalen.
• Over al uw medische problemen Uw zorgverlener moet u mogelijk zorgvuldiger controleren als u bepaalde aandoeningen heeft, zoals astma (piepende ademhaling), epilepsie (aanvallen), diabetes, migraine, endometriose, lupus, problemen met uw hart, lever, schildklier, nieren of hoge calciumgehalte in uw bloed.
• Over alle medicijnen die u neemt Dit omvat geneesmiddelen op recept en zonder recept, vitamines en kruidensupplementen. Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van PREMARIN beïnvloeden. PREMARIN kan ook de werking van uw andere geneesmiddelen beïnvloeden.
• Als u een operatie moet ondergaan of bedrust moet hebben Het kan zijn dat u moet stoppen met het gebruik van PREMARIN.
• Als u borstvoeding geeft De hormonen in PREMARIN kunnen in uw melk terechtkomen.

Hoe moet ik PREMARIN innemen?

• Neem elke dag één PREMARIN-tablet op hetzelfde tijdstip in
• Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan zo snel mogelijk in. Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga terug naar uw normale schema. Neem geen 2 doses tegelijk.
• Oestrogenen dienen voor uw behandeling in de laagst mogelijke dosis te worden gebruikt, alleen zolang als nodig is. U en uw zorgverlener moeten regelmatig (bijvoorbeeld elke 3 tot 6 maanden) praten over de dosis die u neemt en of u nog steeds met PREMARIN moet worden behandeld.
• Als u iets in uw ontlasting ziet dat op een tablet lijkt, neem dan contact op met uw zorgverlener.
• Neem PREMARIN met of zonder voedsel.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van PREMARIN?

Bijwerkingen zijn gegroepeerd op hoe ernstig ze zijn en hoe vaak ze optreden wanneer u wordt behandeld.

Ernstige, maar minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn onder meer:

• Hartaanval
• Hartinfarct
• Bloedproppen
• Dementie
• Borstkanker
• Kanker van het baarmoederslijmvlies (baarmoeder)
• Kanker van de eierstok
• Hoge bloeddruk
• Hoge bloedsuikerspiegel
• Galblaas ziekte
• Leverproblemen
• Uitbreiding van goedaardige tumoren van de baarmoeder ("fibromen")
• Ernstige allergische reacties

Bel onmiddellijk uw zorgverlener als u een van de volgende waarschuwingssignalen of andere ongewone symptomen krijgt die u zorgen baren:

• Nieuwe borstknobbels
• Ongebruikelijke vaginale bloedingen
• Veranderingen in visie of spraak
• Plotselinge nieuwe ernstige hoofdpijn
• Ernstige pijn in uw borst of benen met of zonder kortademigheid, zwakte en vermoeidheid
• Gezwollen lippen, tong en gezicht

Minder ernstige, maar vaak voorkomende bijwerkingen zijn:

• Hoofdpijn
• Borstpijn
• Onregelmatige vaginale bloedingen of spotting
• Maag/buikkrampen/opgeblazen gevoel
• Misselijkheid en overgeven
• Haaruitval
• Vloeistofretentie
• Vaginale schimmelinfectie

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van PREMARIN. Vraag voor meer informatie uw zorgverlener of apotheker om advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.

Wat kan ik doen om mijn kans op het krijgen van een ernstige bijwerking van PREMARIN te verkleinen?

• Praat regelmatig met uw zorgverlener over de vraag of u door moet gaan met het innemen van PREMARIN®
• Als u een baarmoeder heeft, overleg dan met uw zorgverlener of de toevoeging van een progestageen geschikt voor u is. De toevoeging van een progestageen wordt over het algemeen aanbevolen voor vrouwen met een baarmoeder om de kans op het krijgen van baarmoederkanker (baarmoeder) te verkleinen.
• Raadpleeg onmiddellijk uw zorgverzekeraar als u vaginale bloedingen krijgt tijdens het gebruik van PREMARIN
• Laat elk jaar een bekkenonderzoek, borstonderzoek en mammogram (borströntgenfoto) uitvoeren, tenzij uw zorgverlener u iets anders vertelt. Als leden van uw familie borstkanker hebben gehad of als u ooit borstknobbels of een abnormaal mammogram heeft gehad, moet u mogelijk vaker borstonderzoeken ondergaan.
• Als u een hoge bloeddruk, een hoog cholesterolgehalte (vet in het bloed), diabetes heeft, overgewicht heeft of als u tabak gebruikt, heeft u mogelijk een grotere kans op het krijgen van een hartaandoening. Vraag uw zorgverlener naar manieren om uw kansen op het krijgen van een hartaandoening te verkleinen.

Algemene informatie over het veilige en effectieve gebruik van PREMARIN

Soms worden medicijnen voorgeschreven voor aandoeningen die niet in de patiëntenbijsluiter staan. Gebruik PREMARIN niet voor aandoeningen waarvoor het niet is voorgeschreven. Geef PREMARIN niet aan andere mensen, ook niet als zij dezelfde symptomen hebben als u. Het kan hen schaden.

Houd PREMARIN buiten het bereik van kinderen

Deze bijsluiter geeft een samenvatting van de belangrijkste informatie over PREMARIN. Als u meer informatie wilt, neem dan contact op met uw zorgverlener of apotheker.

Wat zijn de ingrediënten in PREMARIN?

PREMARIN bevat een mengsel van geconjugeerde oestrogenen, een mengsel van natriumoestronsulfaat en natriumequilinesulfaat en andere componenten, waaronder natriumsulfaatconjugaten, 17 α-dihydro-equiline, 17 α-estradiol en 17 β-dihydro-equiline.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg en 1,25 mg tabletten bevatten ook de volgende inactieve ingrediënten: tribasisch calciumfosfaat, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, cellulosepoeder, hypromellose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, polyethyleenglycol, sucrose en titaandioxide.

De tabletten zijn er in verschillende sterktes en elke sterkte tablet heeft een andere kleur. De kleuringrediënten zijn:

• Tablet van 0,3 mg (groene kleur): D&C Yellow No. 10 en FD&C Blue No. 2.
• 0,45 mg tablet (blauwe kleur): FD&C Blue No. 2.
• 0,625 mg tablet (kastanjebruin): FD&C Blue No. 2 en FD&C Red No. 40.
• 0,9 mg tablet (witte kleur): D&C Red No. 30 en D&C Red No. 7.
• 1,25 mg tablet (gele kleur): zwart ijzeroxide, D&C Yellow No. 10 en FD&C Yellow No. 6. Het uiterlijk van deze tabletten is een handelsmerk van Wyeth LLC.

Bewaren bij gecontroleerde kamertemperatuur 20° - 25°C (68° - 77°F).