Behandeling van maagklachten: Nexium 20mg, 40mg Esomeprazole Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.
Wat is Nexium en hoe wordt het gebruikt?
Nexium is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) en andere aandoeningen waarbij sprake is van overmatig maagzuur, zoals het Zollinger-Ellison-syndroom. Nexium kan alleen of met andere medicijnen worden gebruikt.
Nexium 20 mg is een protonpompremmer.
Het is niet bekend of Nexium 20 mg veilig en effectief is bij kinderen jonger dan 1 maand voor intraveneuze medicatie en 1 jaar voor orale medicatie.
Wat zijn bijwerkingen van Nexium 40 mg?
Nexium kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:
- ernstige maagpijn,
- diarree die waterig of bloederig is,
- toevallen (convulsies),
- weinig of geen plassen,
- bloed in de urine,
- zwelling,
- snelle gewichtstoename,
- duizeligheid,
- snelle of onregelmatige hartslag,
- tremoren of schokkende spierbewegingen,
- zenuwachtig voelen,
- spierkrampen,
- spierspasmen in uw handen en voeten,
- hoest of stikkend gevoel,
- gewrichtspijn, en
- huiduitslag op uw wangen of armen die erger wordt in de zon
Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.
De meest voorkomende bijwerkingen van Nexium 40 mg zijn:
- hoofdpijn,
- slaperigheid,
- milde diarree,
- misselijkheid,
- buikpijn,
- gas,
- constipatie, en
- droge mond
Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.
Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Nexium. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.
Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.
OMSCHRIJVING
Het werkzame bestanddeel in NEXIUM® IV (esomeprazol-natrium) voor injectie is (S)-5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazool natrium, een protonpompremmer die de maagzuursecretie remt. Esomeprazol is het S-isomeer van omeprazol, dat een mengsel is van de S- en R-isomeren. De empirische formule is C17H18N3O3SNa met een molecuulgewicht van 367,4 g/mol (natriumzout) en 345,4 g/mol (moederverbinding).
Esomeprazolnatrium is zeer goed oplosbaar in water en goed oplosbaar in ethanol (95%). De structuurformule is:
NEXIUM 20 mg IV voor injectie wordt geleverd als een steriele, gevriesdroogde, witte tot gebroken witte, poreuze cake of poeder in een injectieflacon van 5 ml, bedoeld voor intraveneuze toediening na reconstitutie met 0,9% natriumchloride-injectie, USP; Ringer-lactaatinjectie, USP of 5% dextrose-injectie, USP. NEXIUM IV voor injectie bevat esomeprazolnatrium 21,3 mg of 42,5 mg overeenkomend met esomeprazol 20 mg of 40 mg, dinatriumedetaat 1,5 mg en natriumhydroxide qs voor pH-aanpassing. De pH van de gereconstitueerde oplossing van NEXIUM IV voor injectie hangt af van het reconstitutievolume en ligt in het pH-bereik van 9 tot 11. De stabiliteit van esomeprazolnatrium in waterige oplossing is sterk pH-afhankelijk. De afbraaksnelheid neemt toe met afnemende pH.
INDICATIES
Behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) met erosieve oesofagitis (EE)
NEXIUM IV is geïndiceerd voor de kortdurende behandeling van GERD met EE bij volwassenen en pediatrische patiënten van 1 maand tot 17 jaar, inclusief als alternatief voor orale therapie wanneer oraal NEXIUM 40 mg niet mogelijk of niet geschikt is.
Risicovermindering van opnieuw bloeden van maagzweren of zweren in de twaalfvingerige darm na therapeutische endoscopie bij volwassenen
NEXIUM 40 mg IV is geïndiceerd voor het verminderen van het risico op opnieuw bloeden van maag- of darmzweren na therapeutische endoscopie voor acute bloedende maag- of darmzweren bij volwassenen.
DOSERING EN ADMINISTRATIE
Dosering voor GERD met EE
Volwassen patiënten
De aanbevolen dosering voor volwassenen is 20 mg of 40 mg NEXIUM 40 mg IV eenmaal daags toegediend via intraveneuze injectie (gedurende ten minste 3 minuten) of intraveneuze infusie (10 minuten tot 30 minuten) gedurende maximaal 10 dagen [zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ].
Pediatrische patiënten
De aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten is gebaseerd op leeftijd en lichaamsgewicht, zoals weergegeven in tabel 1 hieronder. Toedienen als een intraveneuze infusie gedurende 10 tot 30 minuten eenmaal daags gedurende maximaal 10 dagen [zie: DOSERING EN ADMINISTRATIE ].
Voltooiing van de behandeling
- De veiligheid en werkzaamheid van NEXIUM 20 mg IV gedurende meer dan 10 dagen zijn niet aangetoond.
- Zodra orale therapie mogelijk of aangewezen is, moet de intraveneuze therapie met NEXIUM 40 mg IV worden gestaakt en de orale therapie met NEXIUM 20 mg worden voortgezet.
Dosering voor risicovermindering van opnieuw bloeden van maag- of duodenumzweren na therapeutische endoscopie bij volwassenen
De aanbevolen dosering voor volwassenen is 80 mg NEXIUM IV toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, gevolgd door een continue infusie van 8 mg/uur voor een totale behandelingsduur van 72 uur (dwz inclusief initiële oplaaddosis van 30 minuten plus 71,5 uur continu infusie) [zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ].
Intraveneuze therapie is uitsluitend gericht op de acute initiële behandeling van bloedende maag- of darmzweren en vormt geen volledige behandeling. Dien orale zuuronderdrukkende therapie toe na intraveneuze therapie voor een volledige behandelingskuur.
Doseringsaanpassing voor leverinsufficiëntie
GERD Met EE
Voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) is de maximale dosering 20 mg eenmaal daags [zie Gebruik bij specifieke populaties ].
Risicovermindering van opnieuw bloeden van maagzweren of zweren in de twaalfvingerige darm na therapeutische endoscopie bij volwassenen
Voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (respectievelijk Child-Pugh-klassen A en B), 80 mg toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, gevolgd door een continue infusie van 6 mg/uur gedurende 71,5 uur.
Voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C), toegediend 80 mg als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, gevolgd door een continue infusie van 4 mg/uur gedurende 71,5 uur [zie Gebruik bij specifieke populaties ].
Instructies voor voorbereiding en toediening voor GERD met EE
Dien NEXIUM 40 mg IV niet gelijktijdig toe met andere medicijnen via dezelfde intraveneuze plaats en/of slang.
Orale antacida kunnen worden gebruikt tijdens de behandeling met NEXIUM 20 mg IV
Intraveneuze injectie gedurende ten minste 3 minuten bij volwassen patiënten
Intraveneuze infusie gedurende 10 minuten tot 30 minuten bij volwassen en pediatrische patiënten
Opslag
Bewaar de uiteindelijke (verdunde) NEXIUM IV-oplossing bij kamertemperatuur tot 30 °C (86 °F) en dien deze toe binnen de aangegeven tijdsperiode zoals vermeld in tabel 2 hieronder.
Instructies voor bereiding en toediening voor risicovermindering van opnieuw bloeden van maag- of duodenumzweren bij volwassenen
Dien NEXIUM 40 mg IV niet gelijktijdig toe met andere medicijnen via dezelfde intraveneuze plaats en/of slang.
Orale antacida kunnen worden gebruikt tijdens de behandeling met NEXIUM IV
Oplaaddosis (80 mg)
Continue infusie
Opslag
- Bewaar de uiteindelijke (verdunde) NEXIUM IV-oplossing bij kamertemperatuur tot 30 ° C (86 ° F) en dien deze binnen 12 uur toe.
HOE GELEVERD
Doseringsvormen en sterke punten
Voor injectie: 40 mg esomeprazol als een wit tot gebroken wit gevriesdroogd poeder in een injectieflacon met een enkelvoudige dosis voor reconstitutie.
Opslag en behandeling
NEXIUM 20 mg IV wordt geleverd in een injectieflacon met een enkelvoudige dosis als een wit tot gebroken wit gevriesdroogd poeder voor reconstitutie dat 40 mg esomeprazol bevat.
NEXIUM 40 mg IV . is als volgt verkrijgbaar:
Opslag
Bewaren bij 25°C (77°F); excursies toegestaan tot 15° tot 30°C (59° tot 86°F). [Zien USP-gecontroleerde kamertemperatuur .] Bescherm tegen licht. Bewaar in de doos tot het moment van gebruik.
Gooi na reconstitutie en toediening alle ongebruikte porties van de esomeprazoloplossing weg [zie: DOSERING EN ADMINISTRATIE ].
Gefabriceerd voor: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington, DE 19850. Herzien: maart 2022
BIJWERKINGEN
De volgende ernstige bijwerkingen worden hieronder en elders in de etikettering beschreven:
- Acute tubulo-interstitiële nefritis [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Clostridium difficile-geassocieerde diarree [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Botbreuk [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Ernstige cutane bijwerkingen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Cutane en systemische lupus erythematosus [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Hypomagnesiëmie en mineraal metabolisme [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Fundische klierpoliepen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
Ervaring met klinische proeven
Omdat klinische onderzoeken onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel zijn waargenomen niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen mogelijk niet overeen met de percentages die in de praktijk worden waargenomen.
Symptomatische GERD en EE
volwassenen
De veiligheid van NEXIUM IV is gebaseerd op resultaten van klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd bij vier verschillende populaties, waaronder gezonde proefpersonen (n=204) en patiënten met bloedende maag- of darmzweren (n=375). De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan NEXIUM 20 mg IV bij 359 patiënten in actief gecontroleerde onderzoeken: symptomatische GERD met of zonder een voorgeschiedenis van EE (n=199) en patiënten met EE (n=160). De bevolking was 18 tot 77 jaar oud; 45% mannelijk, 52% blank, 17% zwart, 3% Aziatisch en 28% ander ras. De meeste patiënten kregen doses van 20 of 40 mg als infusie of injectie. Bijwerkingen die optreden bij ten minste 1% van de patiënten worden hieronder vermeld in Tabel 3:
Intraveneuze behandeling met NEXIUM 20 mg IV 20 en 40 mg, toegediend als injectie of als infusie, bleek een veiligheidsprofiel te hebben dat vergelijkbaar is met dat van oraal esomeprazol.
Kindergeneeskunde
Er werd een gerandomiseerde, open-label, multinationale studie uitgevoerd om de farmacokinetiek van herhaalde intraveneuze doses van eenmaal daags NEXIUM IV bij pediatrische patiënten van 1 maand tot 17 jaar oud te evalueren [zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ]. De veiligheidsresultaten komen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van esomeprazol en er werden geen onverwachte veiligheidssignalen vastgesteld.
Risicovermindering van opnieuw bloeden van maagzweren of zweren in de twaalfvingerige darm bij volwassenen
De gegevens beschreven in Tabel 4 hieronder weerspiegelen de blootstelling aan NEXIUM 20 mg IV bij 375 patiënten die zich presenteerden met endoscopisch bevestigde bloeding van maag- of darmzweren in een placebogecontroleerd onderzoek. De bevolking was 18 tot 98 jaar oud; 68% mannelijk, 87% blank, 1% zwart, 7% Aziatisch en 4% ander ras. Na endoscopische hemostase kregen patiënten placebo of 80 mg NEXIUM IV als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten gevolgd door een continue infusie van 8 mg/uur voor een totale behandelingsduur van 72 uur. Na de initiële periode van 72 uur kregen alle patiënten een orale PPI gedurende 27 dagen.
Met uitzondering van de hierboven beschreven reacties op de injectieplaats, bleek intraveneuze behandeling met NEXIUM 20 mg IV toegediend als injectie of infusie een veiligheidsprofiel te hebben dat vergelijkbaar is met dat van oraal esomeprazol.
Postmarketingervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van esomeprazol na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om op betrouwbare wijze hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan geneesmiddelen vast te stellen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: agranulocytose, pancytopenie;
Oogaandoeningen: wazig zicht;
Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis; stomatitis; microscopische colitis; fundusklierpoliepen;
Lever- en galaandoeningen: leverfalen, hepatitis met of zonder geelzucht;
Immuunsysteemaandoeningen: anafylactische reactie/shock; systemische lupus erythematodes;
Infecties en parasitaire aandoeningen: GI-candidiasis;
Metabolisme en voedingsstoornissen: hypomagnesiëmie (kan leiden tot hypocalciëmie en/of hypokaliëmie) [zie: WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ], hyponatriëmie;
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen: spierzwakte, myalgie, botbreuk;
Zenuwstelselaandoeningen: hepatische encefalopathie, smaakstoornis;
Psychische stoornissen: agressie, agitatie, depressie, hallucinatie;
Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiële nefritis;
Voortplantingsstelsel en borstaandoeningen: gynaecomastie;
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: bronchospasme;
Huid- en onderhuidaandoeningen: alopecia, erythema multiforme, hyperhidrose, lichtgevoeligheid, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse (TEN, sommige fataal), geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP), cutane lupus erythematosus.
Bijwerkingen die verband houden met omeprazol kunnen ook worden verwacht bij NEXIUM IV. Zie de volledige voorschrijfinformatie voor orale omeprazol voor volledige veiligheidsinformatie.
DRUG-INTERACTIES
Tabellen 5 en 6 bevatten geneesmiddelen met klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties en interactie met diagnostiek bij gelijktijdige toediening met esomeprazol en instructies om deze te voorkomen of te behandelen.
Raadpleeg de etikettering van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen voor meer informatie over interacties met PPI's.
WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de PREVENTIEVE MAATREGELEN sectie.
PREVENTIEVE MAATREGELEN
Aanwezigheid van maagmaligniteit
Bij volwassenen sluit de symptomatische respons op behandeling met NEXIUM IV de aanwezigheid van maagmaligniteit niet uit. Overweeg aanvullende follow-up en diagnostische tests bij volwassen patiënten met een suboptimale respons of een vroege symptomatische terugval na voltooiing van de behandeling met een PPI. Overweeg bij oudere patiënten ook een endoscopie.
Acute tubulo-interstitiële nefritis
Acute tubulo-interstitiële nefritis (TIN) is waargenomen bij patiënten die PPI's gebruiken en kan op elk moment tijdens PPI-therapie optreden. Patiënten kunnen verschillende tekenen en symptomen vertonen, van symptomatische overgevoeligheidsreacties tot niet-specifieke symptomen van verminderde nierfunctie (bijv. malaise, misselijkheid, anorexia). In gerapporteerde casusreeksen werd bij sommige patiënten de diagnose gesteld op basis van biopsie en bij afwezigheid van extrarenale manifestaties (bijv. koorts, huiduitslag of artralgie). Stop met NEXIUM 20 mg IV en evalueer patiënten met verdenking op acute TIN [zie CONTRA-INDICATIES ].
Clostridium Difficile-geassocieerde diarree
Gepubliceerde observationele studies suggereren dat PPI-therapie zoals NEXIUM 20 mg IV in verband kan worden gebracht met een verhoogd risico op Clostridium difficile-geassocieerde diarree, vooral bij gehospitaliseerde patiënten. Deze diagnose moet worden overwogen voor diarree die niet verbetert [zie ONGEWENSTE REACTIES ].
Patiënten dienen de laagste dosis en kortste duur van PPI-therapie te gebruiken die geschikt is voor de aandoening die wordt behandeld.
Bot fractuur
Verschillende gepubliceerde observationele studies suggereren dat behandeling met protonpompremmers (PPI) geassocieerd kan zijn met een verhoogd risico op osteoporose-gerelateerde fracturen van de heup, pols of wervelkolom. Het risico op fracturen was verhoogd bij patiënten die een hoge dosis kregen, gedefinieerd als meerdere dagelijkse doses, en langdurige PPI-therapie (een jaar of langer). Patiënten dienen de laagste dosis en kortste duur van PPI-therapie te gebruiken die geschikt is voor de aandoening die wordt behandeld. Patiënten met een risico op osteoporose-gerelateerde fracturen moeten worden behandeld volgens vastgestelde behandelrichtlijnen [zie: DOSERING EN ADMINISTRATIE , ONGEWENSTE REACTIES ].
Ernstige cutane bijwerkingen
Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) zijn gemeld in verband met het gebruik van PPI's [zien ONGEWENSTE REACTIES ]. Stop met NEXIUM IV bij de eerste tekenen of symptomen van ernstige huidbijwerkingen of andere tekenen van overgevoeligheid en overweeg verdere evaluatie.
Cutane en systemische lupus erythematosus
Cutane lupus erythematodes (CLE) en systemische lupus erythematodes (SLE) zijn gemeld bij patiënten die PPI's gebruikten, waaronder esomeprazol. Deze voorvallen zijn opgetreden als zowel nieuw begin als een verergering van een bestaande auto-immuunziekte. De meeste PPI-geïnduceerde gevallen van lupus erythematosus waren CLE.
De meest voorkomende vorm van CLE die werd gemeld bij patiënten die met PPI's werden behandeld, was subacute CLE (SCLE) en trad op binnen weken tot jaren na continue medicamenteuze behandeling bij patiënten variërend van zuigelingen tot ouderen. Over het algemeen werden histologische bevindingen waargenomen zonder orgaanbetrokkenheid.
Systemische lupus erythematosus (SLE) wordt minder vaak gemeld dan CLE bij patiënten die PPI's krijgen. PPI-geassocieerde SLE is meestal milder dan niet-medicamenteuze SLE. Het begin van SLE trad meestal op binnen enkele dagen tot jaren na het starten van de behandeling, voornamelijk bij patiënten variërend van jongvolwassenen tot ouderen. De meerderheid van de patiënten vertoonde huiduitslag; er werden echter ook artralgie en cytopenie gemeld.
Vermijd toediening van PPI's langer dan medisch geïndiceerd. Als er tekenen of symptomen zijn die overeenkomen met CLE of SLE bij patiënten die NEXIUM 20 mg IV krijgen, stop dan met het medicijn en verwijs de patiënt naar de juiste specialist voor evaluatie. De meeste patiënten verbeteren na stopzetting van de PPI alleen in 4 tot 12 weken. Serologische testen (bijv. ANA) kunnen positief zijn en verhoogde serologische testresultaten kunnen langer duren om op te lossen dan klinische manifestaties.
Interactie met Clopidogrel
Vermijd gelijktijdig gebruik van NEXIUM IV met clopidogrel. Clopidogrel is een prodrug. Remming van de bloedplaatjesaggregatie door clopidogrel is volledig te wijten aan een actieve metaboliet. Het metabolisme van clopidogrel tot zijn actieve metaboliet kan worden verstoord door gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen, zoals esomeprazol, die de CYP2C19-activiteit remmen. Gelijktijdig gebruik van clopidogrel met 40 mg esomeprazol vermindert de farmacologische activiteit van clopidogrel. Overweeg bij gebruik van NEXIUM IV een alternatieve anti-bloedplaatjestherapie [zie: DRUG-INTERACTIES ].
Hypomagnesiëmie en mineraal metabolisme
Hypomagnesiëmie, symptomatisch en asymptomatisch, is zelden gemeld bij patiënten die gedurende ten minste drie maanden met PPI's werden behandeld, in de meeste gevallen na een jaar therapie. Ernstige bijwerkingen zijn onder meer tetanie, aritmieën en toevallen. Hypomagnesiëmie kan leiden tot hypocalciëmie en/of hypokaliëmie en kan onderliggende hypocalciëmie verergeren bij risicopatiënten. Bij de meeste patiënten vereiste de behandeling van hypomagnesiëmie magnesiumvervanging en stopzetting van de PPI.
Voor patiënten die naar verwachting langdurig worden behandeld of die PPI's gebruiken met medicijnen zoals digoxine of geneesmiddelen die hypomagnesiëmie kunnen veroorzaken (bijv. Diuretica), kunnen beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg overwegen om de magnesiumspiegels te controleren voorafgaand aan de start van de PPI-behandeling en periodiek [zie ONGEWENSTE REACTIES ].
Overweeg om de magnesium- en calciumspiegels te controleren voordat met NEXIUM IV wordt gestart en periodiek tijdens de behandeling bij patiënten met een reeds bestaand risico op hypocalciëmie (bijv. hypoparathyreoïdie). Eventueel aanvullen met magnesium en/of calcium. Als hypocalciëmie ongevoelig is voor behandeling, overweeg dan om de PPI te staken.
Interactie met sint-janskruid of rifampicine
Geneesmiddelen die CYP2C19 of CYP3A4 induceren (zoals sint-janskruid of rifampicine) kunnen de esomeprazolconcentraties aanzienlijk verlagen (zie DRUG-INTERACTIES ]. Vermijd gelijktijdig gebruik van NEXIUM 40 mg IV met sint-janskruid of rifampicine.
Interacties met diagnostisch onderzoek naar neuro-endocriene tumoren
Serum chromogranine A (CgA) niveaus stijgen secundair aan geneesmiddel-geïnduceerde dalingen in maagzuur. Het verhoogde CgA-niveau kan vals-positieve resultaten veroorzaken bij diagnostisch onderzoek naar neuro-endocriene tumoren. Zorgverleners moeten de behandeling met esomeprazol ten minste 14 dagen voor de beoordeling van de CgA-spiegels tijdelijk stopzetten en overwegen de test te herhalen als de initiële CgA-spiegels hoog zijn. Als seriële tests worden uitgevoerd (bijv. voor monitoring), moet hetzelfde commerciële laboratorium worden gebruikt voor het testen, aangezien de referentiebereiken tussen tests kunnen variëren [zie DRUG-INTERACTIES ].
Interactie met methotrexaat
De literatuur suggereert dat gelijktijdig gebruik van PPI's met methotrexaat (voornamelijk in hoge doseringen; zie voorschrijfinformatie voor methotrexaat) de serumspiegels van methotrexaat en/of zijn metaboliet kan verhogen en verlengen, wat mogelijk kan leiden tot methotrexaattoxiciteit. Bij toediening van een hoge dosis methotrexaat kan bij sommige patiënten een tijdelijke stopzetting van de PPI worden overwogen [zie: DRUG-INTERACTIES ].
Fundische klierpoliepen
Het gebruik van PPI wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op poliepen van de fundusklier dat toeneemt bij langdurig gebruik, vooral na een jaar. De meeste PPI-gebruikers die fundusklierpoliepen ontwikkelden, waren asymptomatisch en fundusklierpoliepen werden incidenteel vastgesteld op endoscopie. Gebruik de kortste duur van PPI-therapie die geschikt is voor de aandoening die wordt behandeld.
Niet-klinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
Het carcinogene potentieel van esomeprazol werd beoordeeld met behulp van omeprazol-onderzoeken. In twee orale carcinogeniteitsstudies van 24 maanden bij ratten, omeprazol in dagelijkse doses van 1,7, 3,4, 13,8, 44,0 en 140,8 mg/kg/dag (ongeveer 0,4 tot 34 maal de dosis voor de mens van 40 mg/dag uitgedrukt op een lichaamsoppervlak) oppervlaktebasis) produceerden maag-ECL-celcarcinoïden op een dosisgerelateerde manier bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten; de incidentie van dit effect was aanzienlijk hoger bij vrouwelijke ratten, die hogere bloedspiegels van omeprazol hadden. Maagcarcinoïden komen zelden voor bij onbehandelde ratten. Bovendien was ECL-celhyperplasie aanwezig in alle behandelde groepen van beide geslachten. In een van deze onderzoeken werden vrouwelijke ratten gedurende 1 jaar behandeld met 13,8 mg omeprazol/kg/dag (ongeveer 3,4 keer de dosis voor de mens van 40 mg/dag op basis van het lichaamsoppervlak) en daarna nog een jaar gevolgd zonder het geneesmiddel. . Bij deze ratten werden geen carcinoïden gezien. Een verhoogde incidentie van behandelingsgerelateerde ECL-celhyperplasie werd waargenomen aan het einde van 1 jaar (94% behandeld versus 10% controles). Tegen het tweede jaar was het verschil tussen behandelde en controleratten veel kleiner (46% vs. 26%), maar vertoonde nog steeds meer hyperplasie in de behandelde groep. Adenocarcinoom van de maag werd gezien bij één rat (2%). Er werd geen vergelijkbare tumor gezien bij mannelijke of vrouwelijke ratten die gedurende 2 jaar werden behandeld. Voor deze rattenstam is historisch geen vergelijkbare tumor gevonden, maar een bevinding waarbij slechts één tumor betrokken is, is moeilijk te interpreteren. Een 78 weken durende carcinogeniteitsstudie bij orale muizen met omeprazol toonde geen verhoogd voorkomen van tumoren aan, maar de studie was niet overtuigend.
Esomeprazol was negatief in de Ames-mutatietest, in de in vivo test op chromosoomafwijkingen van beenmergcellen bij ratten en de in vivo micronucleustest bij muizen. Esomeprazol was echter positief in de in vitro humane lymfocyt-chromosoomafwijkingstest. Omeprazol was positief in de in vitro humane lymfocytenchromosoomafwijkingstest, de in vivo beenmergcelchromosoomafwijkingstest bij muizen en de in vivo muizenmicronucleustest.
De mogelijke effecten van esomeprazol op de vruchtbaarheid en reproductieve prestaties werden beoordeeld met behulp van omeprazol-onderzoeken. Omeprazol in orale doses tot 138 mg/kg/dag bij ratten (ongeveer 34 maal de dosis voor de mens van 40 mg/dag op basis van het lichaamsoppervlak) bleek geen effect te hebben op de reproductieprestaties van ouderdieren.
Gebruik bij specifieke populaties
Zwangerschap
Risico Samenvatting
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met esomeprazol bij zwangere vrouwen. Esomeprazol is de s-isomeer van omeprazol. Beschikbare epidemiologische gegevens tonen geen verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen of andere nadelige zwangerschapsuitkomsten aan bij gebruik van omeprazol in het eerste trimester. Voortplantingsstudies bij ratten en konijnen resulteerden in dosisafhankelijke embryo-letaliteit bij omeprazol-doses die ongeveer 3,4 tot 34 maal de orale humane dosis van 40 mg waren (op basis van een lichaamsoppervlak voor een persoon van 60 kg).
Teratogeniteit werd niet waargenomen in reproductiestudies bij dieren met toediening van oraal esomeprazolmagnesium bij ratten en konijnen met doses van respectievelijk ongeveer 68 keer en 42 keer een orale dosis voor de mens van 40 mg (op basis van het lichaamsoppervlak voor een persoon van 60 kg) . Veranderingen in botmorfologie werden waargenomen bij nakomelingen van ratten die gedurende het grootste deel van de dracht en lactatie werden gedoseerd in doses gelijk aan of groter dan ongeveer 34 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg. Wanneer toediening aan de moeder werd beperkt tot alleen de dracht, waren er geen effecten op de botfysaire morfologie bij de nakomelingen op welke leeftijd dan ook (zie Gegevens ).
De geschatte achtergrondrisico's van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populatie zijn niet bekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijking, verlies of andere nadelige gevolgen. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.
Gegevens
Menselijke gegevens
Esomeprazol is de S-isomeer van omeprazol. In vier epidemiologische onderzoeken werd de frequentie van aangeboren afwijkingen bij zuigelingen van vrouwen die omeprazol tijdens de zwangerschap gebruikten vergeleken met de frequentie van afwijkingen bij zuigelingen van vrouwen die waren blootgesteld aan H2-receptorantagonisten of andere controles.
Een populatiegebaseerd retrospectief cohort epidemiologisch onderzoek van de Swedish Medical Birth Registry, dat ongeveer 99% van de zwangerschappen van 1995 tot 99 omvatte, rapporteerde 955 zuigelingen (824 blootgesteld tijdens het eerste trimester, waarvan 39 na het eerste trimester en 131 blootgesteld na het eerste trimester) van wie de moeder omeprazol heeft gebruikt tijdens de zwangerschap. Het aantal zuigelingen dat in utero werd blootgesteld aan omeprazol en een misvorming, een laag geboortegewicht, een lage Apgar-score of ziekenhuisopname had, was vergelijkbaar met het aantal waargenomen in deze populatie. Het aantal zuigelingen dat werd geboren met ventrikelseptumdefecten en het aantal doodgeboren zuigelingen was iets hoger bij de aan omeprazol blootgestelde zuigelingen dan het verwachte aantal in deze populatie.
Een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie die alle levendgeborenen in Denemarken van 1996 tot 2009 omvatte, rapporteerde over 1.800 levendgeborenen van wie de moeders omeprazol gebruikten tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en 837.317 levendgeborenen van wie de moeders geen protonpompremmer gebruikten. Het totale aantal geboorteafwijkingen bij baby's van moeders die in het eerste trimester werden blootgesteld aan omeprazol was 2,9% en 2,6% bij baby's van moeders die tijdens het eerste trimester niet waren blootgesteld aan een protonpompremmer.
In een retrospectief cohortonderzoek werden 689 zwangere vrouwen gerapporteerd die in het eerste trimester aan ofwel H2-blokkers ofwel omeprazol werden blootgesteld (134 aan omeprazol) en 1.572 zwangere vrouwen die tijdens het eerste trimester niet werden blootgesteld aan een van beide. Het totale percentage misvormingen bij nakomelingen van moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan omeprazol, een H2-blokker, of die niet waren blootgesteld, was respectievelijk 3,6%, 5,5% en 4,1%.
Een kleine prospectieve observationele cohortstudie volgde 113 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan omeprazol werden blootgesteld (89% bij blootstelling in het eerste trimester). Het gerapporteerde percentage ernstige aangeboren afwijkingen was 4% in de omeprazol-groep, 2% bij controles die waren blootgesteld aan niet-teratogenen en 2,8% bij controles die gepaard gingen met ziekte. De percentages van spontane en electieve abortussen, vroeggeboorte, zwangerschapsduur bij bevalling en gemiddeld geboortegewicht waren vergelijkbaar tussen de groepen.
Verschillende onderzoeken hebben geen duidelijke nadelige effecten op korte termijn op de zuigeling gemeld wanneer een enkelvoudige dosis orale of intraveneuze omeprazol werd toegediend aan meer dan 200 zwangere vrouwen als premedicatie voor een keizersnede onder algehele anesthesie.
Dierlijke gegevens
Omeprazol
Voortplantingsonderzoeken uitgevoerd met omeprazol bij ratten bij orale doses tot 138 mg/kg/dag (ongeveer 34 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak) en bij konijnen bij doses tot 69,1 mg/kg/dag ( ongeveer 34 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak) tijdens de organogenese leverde geen bewijs voor een teratogeen potentieel van omeprazol. Bij konijnen veroorzaakte omeprazol in een dosisbereik van 6,9 tot 69,1 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 tot 34 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van het lichaamsoppervlak), toegediend tijdens de organogenese, dosisgerelateerde verhogingen van de embryoletaliteit, foetale resorpties en zwangerschapsverstoringen. Bij ratten werden dosisgerelateerde embryo-/foetale toxiciteit en postnatale ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij nakomelingen van ouders die werden behandeld met omeprazol met 13,8 tot 138,0 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 tot 34 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op een lichaamsoppervlak). gebiedsbasis), toegediend voorafgaand aan het paren tijdens de lactatieperiode.
Esomeprazol
Er werden geen effecten op de embryo-foetale ontwikkeling waargenomen in reproductiestudies met esomeprazolmagnesium bij ratten bij orale doses tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 68 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak) of bij konijnen bij orale doses tot 86 mg/kg/dag (ongeveer 41 maal de dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak) toegediend tijdens de organogenese.
Een pre- en postnatale ontwikkelingstoxiciteitsstudie bij ratten met aanvullende eindpunten om botontwikkeling te evalueren, werd uitgevoerd met esomeprazolmagnesium in orale doses van 14 tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 tot 68 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op een oppervlakte basis). Neonatale/vroege postnatale overleving (van geboorte tot spenen) was verminderd bij doses gelijk aan of hoger dan 138 mg/kg/dag (ongeveer 34 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak). Het lichaamsgewicht en de toename van het lichaamsgewicht waren verminderd en neurologische gedrags- of algemene ontwikkelingsachterstanden in de onmiddellijke periode na het spenen waren duidelijk bij doses gelijk aan of hoger dan 69 mg/kg/dag (ongeveer 17 maal een orale dosis voor mensen van 40 mg op een oppervlakte basis). Bovendien werden verminderde femurlengte, -breedte en -dikte van corticaal bot, verminderde dikte van de tibiale groeischijf en minimale tot milde beenmerghypocellulariteit waargenomen bij doses gelijk aan of hoger dan 14 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 maal een orale humane dosis van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak). Fyseale dysplasie in het dijbeen werd waargenomen bij nakomelingen van ratten die werden behandeld met orale doses esomeprazolmagnesium in doses gelijk aan of hoger dan 138 mg/kg/dag (ongeveer 34 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van het lichaamsoppervlak).
Effecten op het maternale bot werden waargenomen bij drachtige en zogende ratten in een pre- en postnatale toxiciteitsstudie wanneer esomeprazolmagnesium werd toegediend in orale doses van 14 tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 tot 68 maal een orale humane dosis van 40 mg op basis van het lichaamsoppervlak). Wanneer ratten werden gedoseerd vanaf dag 7 van de zwangerschap tot het spenen op postnatale dag 21, werd een statistisch significante afname van het maternale femurgewicht van maximaal 14% (in vergelijking met placebobehandeling) waargenomen bij doses gelijk aan of hoger dan 138 mg/kg/dag (ongeveer 34 keer een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak).
Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten met esomeprazol strontium (met equimolaire doses in vergelijking met esomeprazolmagnesiumonderzoek) leverde vergelijkbare resultaten op bij moederdieren en jongen als hierboven beschreven.
Een vervolgonderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten met verdere tijdstippen om de botontwikkeling van de jongen te evalueren vanaf dag 2 na de geboorte tot volwassenheid werd uitgevoerd met esomeprazolmagnesium in orale doses van 280 mg/kg/dag (ongeveer 68 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op lichaamsoppervlak) waarbij de toediening van esomeprazol plaatsvond vanaf dag 7 van de zwangerschap of dag 16 van de zwangerschap tot de bevalling. Wanneer toediening aan de moeder werd beperkt tot alleen de dracht, waren er geen effecten op de botfysaire morfologie bij de nakomelingen op welke leeftijd dan ook.
Borstvoeding
Risico Samenvatting
Esomeprazol is de S-isomeer van omeprazol en beperkte gegevens suggereren dat omeprazol aanwezig kan zijn in de moedermelk. Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van esomeprazol op de zuigeling die borstvoeding krijgt of op de melkproductie. Er moet rekening worden gehouden met de ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding, samen met de klinische behoefte van de moeder aan NEXIUM 20 mg en eventuele nadelige effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt van NEXIUM of van de onderliggende maternale aandoening.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid van NEXIUM 20 mg IV zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 1 maand tot 17 jaar voor de kortdurende behandeling van GERD met EE, als alternatief voor orale therapie wanneer orale NEXIUM 40 mg niet mogelijk of niet geschikt is.
Het gebruik van NEXIUM 40 mg IV in deze leeftijdsgroep is gebaseerd op extrapolatie van de werkzaamheid bij volwassenen naar kinderen en de keuze van de dosis op basis van blootstelling van pediatrische geneesmiddelen aan volwassenen, ondersteund door het volgende bewijs: a) resultaten waargenomen uit een farmacokinetisch (PK) onderzoek naar NEXIUM 20 mg IV voor injectie bij pediatrische patiënten, b) voorspellingen van een populatie-PK-model dat IV PK-gegevens vergelijkt tussen volwassen en pediatrische patiënten, en c) verband tussen blootstelling en farmacodynamische resultaten verkregen van volwassen IV en pediatrische orale gegevens en d) PK-resultaten van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken die de goedkeuring van NEXIUM 40 mg IV bij volwassenen ondersteunden [zie: ONGEWENSTE REACTIES , KLINISCHE FARMACOLOGIE , Klinische studies ].
De veiligheid en werkzaamheid van NEXIUM IV zijn niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 1 maand voor de behandeling van GERD met EE of voor het verminderen van het risico op herbloeding van maag- of darmzweren na therapeutische endoscopie.
Juveniele diergegevens
In een toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten werd esomeprazol toegediend met zowel magnesium- als strontiumzouten in orale doses van ongeveer 34 tot 68 maal een dagelijkse dosis voor de mens van 40 mg op basis van het lichaamsoppervlak. Verhoogde sterfte werd gezien bij de hoge dosis, en bij alle doses esomeprazol waren er verlagingen van het lichaamsgewicht, de toename van het lichaamsgewicht, het dijbeengewicht en de dijbeenlengte, en een afname van de totale groei [zie Niet-klinische toxicologie ].
Geriatrisch gebruik
In een klinische studie met patiënten met bloedende maag- of darmzweren, was 52% van de 375 patiënten gerandomiseerd naar NEXIUM IV 65 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen ouderen en jongere personen, en andere gerapporteerde klinische ervaring met NEXIUM 40 mg IV en oraal esomeprazol heeft geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aangetoond, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden vastgesteld. uitgesloten.
Leverfunctiestoornis
GERD Met EE
De blootstelling aan esomeprazol was aanzienlijk verhoogd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) maar niet bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klassen A en B) in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie [zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ].
Voor volwassen patiënten is geen dosisaanpassing nodig voor lichte tot matige leverinsufficiëntie. Voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is de maximale aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags [zie: DOSERING EN ADMINISTRATIE ].
Risicovermindering van opnieuw bloeden van maag- of duodenumzweren na therapeutische endoscopie
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor NEXIUM 20 mg IV, toegediend als continue intraveneuze toediening bij patiënten met leverinsufficiëntie. Blootstelling aan intraveneuze omeprazol, waarvan esomeprazol een enantiomeer is, nam toe bij patiënten met alle gradaties van leverinsufficiëntie in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie [zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ].
Voor volwassen patiënten is geen dosisaanpassing van de initiële oplaaddosis NEXIUM IV 80 mg nodig voor patiënten met enige mate van leverfunctiestoornis. Verlaag de snelheid van de continue infusie tot 6 mg/uur voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klassen A en B) en tot 4 mg/uur voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) [zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ].
OVERDOSERING
De symptomen beschreven in verband met een opzettelijke overdosis NEXIUM 40 mg (beperkte ervaring met doses hoger dan 240 mg/dag) zijn van voorbijgaande aard. Meldingen van overdosering met omeprazol bij mensen kunnen ook relevant zijn. Doses varieerden tot 2.400 mg (120 maal de gebruikelijke aanbevolen klinische dosis). Manifestaties waren variabel, maar omvatten verwarring, slaperigheid, wazig zien, tachycardie, misselijkheid, diaforese, blozen, hoofdpijn, droge mond en andere bijwerkingen die vergelijkbaar zijn met die bij aanbevolen doseringen. Zie de volledige voorschrijfinformatie voor orale omeprazol voor volledige veiligheidsinformatie. Er is geen specifiek antidotum voor esomeprazol bekend. Aangezien esomeprazol in hoge mate eiwitgebonden is, wordt niet verwacht dat het door dialyse wordt verwijderd. In geval van overdosering dient de behandeling symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Als er sprake is van overmatige blootstelling, bel dan uw Antigifcentrum op 1-800-222-1222 voor actuele informatie over het beheer van vergiftiging of overdosering.
CONTRA-INDICATIES
- NEXIUM 20 mg IV is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor gesubstitueerde benzimidazolen of voor een van de bestanddelen van de formulering. Overgevoeligheidsreacties kunnen anafylaxie, anafylactische shock, angio-oedeem, bronchospasme, acute tubulo-interstitiële nefritis en urticaria omvatten (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , ONGEWENSTE REACTIES ].
- Protonpompremmers (PPI's), waaronder NEXIUM 20 mg IV, zijn gecontra-indiceerd bij patiënten die rilpivirine-bevattende producten krijgen [zie DRUG-INTERACTIES ].
KLINISCHE FARMACOLOGIE
Werkingsmechanisme
Esomeprazol behoort tot een klasse van antisecretoire verbindingen, de gesubstitueerde benzimidazolen, die de maagzuursecretie onderdrukken door specifieke remming van het H+/K+ ATPase-enzymsysteem op het secretoire oppervlak van de pariëtale maagcel. Esomeprazol wordt geprotoneerd en omgezet in het zure compartiment van de pariëtale cel en vormt de actieve remmer, het achirale sulfenamide. Omdat dit enzymsysteem wordt beschouwd als de zure (proton)pomp in het maagslijmvlies, is esomeprazol gekarakteriseerd als een maagzuurpompremmer, omdat het de laatste stap van de zuurproductie blokkeert. Dit effect is dosisafhankelijk en leidt tot remming van zowel basale als gestimuleerde zuursecretie, ongeacht de stimulus.
farmacodynamiek
Antisecretoire activiteit
Het effect van esomeprazol op de 24-uurs intragastrische pH bij gezonde proefpersonen werd geëvalueerd in twee onderzoeken van 20 mg en 40 mg NEXIUM 20 mg IV, eenmaal daags intraveneus toegediend gedurende 30 minuten gedurende 5 dagen, zoals weergegeven in Tabel 7.
De effecten van esomeprazol op de 24-uurs intragastrische pH na toediening van een intraveneuze infusie van 80 mg NEXIUM.IV gedurende 30 minuten gevolgd door een continue infusie van 8 mg/uur gedurende 23,5 uur, werd geëvalueerd in twee onderzoeken.
Bij H. pylori-negatieve gezonde blanke proefpersonen (n=24) was het % tijd gedurende 24 uur (95% BI) wanneer de pH in de maag > 6 en > 7 was 52,3% (40,3; 64,4) en 4,8% (1,8, 7.8), respectievelijk.
Bij H. pylori-positieve (n=8) en H. pylori-negatieve (n=11) gezonde Chinese proefpersonen was het % tijd gedurende 24 uur (95% BI) wanneer de pH in de maag > 6 en > 7 was 53% ( 45,6, 60,3) en 15,1% (9,5, 20,7). Het tijdspercentage met intragastrische pH > 6 [59% vs. 47%] en met pH > 7 [17% vs. 11%] was meestal groter bij de H. pylori-positieve proefpersonen in vergelijking met H. pylori-negatieve proefpersonen.
Serum Gastrine-effecten
Het effect van esomeprazol op de serumgastrineconcentraties werd geëvalueerd bij ongeveer 2.700 patiënten in klinische onderzoeken met oraal esomeprazol gedurende maximaal 8 weken en bij meer dan 1.300 patiënten die gedurende maximaal 12 maanden werden behandeld. De gemiddelde nuchtere gastrinespiegel nam dosisafhankelijk toe. De stijging van de serumgastrineconcentraties bereikte een plateau binnen twee tot drie maanden therapie en keerde binnen vier weken na stopzetting van de therapie terug naar de uitgangswaarden.
Verhoogde gastrine veroorzaakt enterochromaffine-achtige celhyperplasie en verhoogde chromogranine A (CgA)-spiegels in het serum. De verhoogde CgA-spiegels kunnen vals-positieve resultaten veroorzaken bij diagnostisch onderzoek naar neuro-endocriene tumoren [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].
Enterochromaffine-achtige (ECL) celeffecten
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van intraveneus esomeprazol op ECL-cellen.
In langdurige klinische onderzoeken zijn bij meer dan 3.000 patiënten (zowel kinderen als volwassenen) die oraal met omeprazol zijn behandeld, menselijke maagbiopsiemonsters verkregen. De incidentie van ECL-celhyperplasie in deze onderzoeken nam met de tijd toe; er is echter geen geval van ECL-celcarcinoïden, dysplasie of neoplasie gevonden bij deze patiënten [zie Niet-klinische toxicologie ].
Bij meer dan 1.000 patiënten die tot 12 maanden met oraal esomeprazol (10 mg, 20 mg of 40 mg/dag) werden behandeld, nam de prevalentie van ECL-celhyperplasie toe met de tijd en de dosis. Geen enkele patiënt ontwikkelde ECL-celcarcinoïden, dysplasie of neoplasie in het maagslijmvlies.
Endocriene effecten
Esomeprazol had geen effect op de schildklierfunctie bij orale toediening van 20 mg of 40 mg gedurende 4 weken. Andere effecten van esomeprazol op het endocriene systeem werden beoordeeld in onderzoeken met omeprazol. Orale doses omeprazol 30 mg of 40 mg per dag gedurende 2 tot 4 weken hadden geen effect op het koolhydraatmetabolisme, de circulerende spiegels van parathyroïdhormoon, cortisol, estradiol, testosteron, prolactine, cholecystokinine of secretine.
Farmacokinetiek
Absorptie
De farmacokinetiek van esomeprazol bij gezonde proefpersonen na toediening van NEXIUM IV 20 mg en 40 mg eenmaal daags als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten gedurende 5 dagen wordt weergegeven in Tabel 8.
Na intraveneuze toediening van NEXIUM 40 mg IV aan 24 gezonde proefpersonen als oplaaddosis van 80 mg gedurende 30 minuten gevolgd door een continue infusie van 8 mg/uur gedurende 23,5 uur (gedurende in totaal 24 uur), farmacokinetische parameters van esomeprazol [geometrisch gemiddelde waarde] (95% BI)] waren als volgt: AUCt 111,1 micromol*h/l (100,5; 122,7 micromol*h/l), Cmax 15,0 micromol/l (13,5; 16,6 micromol/l) en steady-state plasmaconcentratie (Css) 3,9 micromol/L (3,5, 4,5 micromol/L). In een andere studie van gezonde blanke proefpersonen kregen ze hetzelfde behandelingsregime.
Esomeprazol is een tijdsafhankelijke remmer van CYP2C19, wat resulteert in auto-inhibitie en niet-lineaire farmacokinetiek. De systemische blootstelling neemt meer dan dosisproportioneel toe na meerdere orale doses esomeprazol. Vergeleken met de eerste dosis nam de systemische blootstelling (Cmax en AUC0-24h) bij steady-state na een eenmaal daagse dosering toe met respectievelijk 43% en 90%, vergeleken met na de eerste dosis voor de dosis van 20 mg en nam toe met 95% en respectievelijk 159% voor de dosis van 40 mg.
Verdeling
Esomeprazol is voor 97% gebonden aan plasma-eiwitten. De plasma-eiwitbinding is constant in het concentratiebereik van 2 tot 20 micromol/L. Het schijnbare distributievolume bij steady-state bij gezonde proefpersonen is ongeveer 16 l.
Eliminatie
Metabolisme
Esomeprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever door het cytochroom P450 (CYP)-enzymsysteem. De metabolieten van esomeprazol hebben geen antisecretoire activiteit. Het grootste deel van het metabolisme van esomeprazol is afhankelijk van het CYP2C19-iso-enzym, dat de hydroxy- en desmethylmetabolieten vormt. De resterende hoeveelheid is afhankelijk van CYP3A4, dat de sulfonmetaboliet vormt.
uitscheiding
Esomeprazol wordt uitgescheiden als metabolieten, voornamelijk in de urine maar ook in de feces. Minder dan 1% van het oorspronkelijke geneesmiddel wordt uitgescheiden in de urine. Esomeprazol wordt volledig uit het plasma geëlimineerd en er is geen accumulatie bij eenmaal daagse toediening. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van esomeprazol na intraveneuze toediening van NEXIUM IV is ongeveer 1,1 tot 1,4 uur en wordt verlengd bij toenemende doses.
De plasmaklaring (CL) is ongeveer 5,9 tot 7,2 l/uur tijdens toediening van NEXIUM 40 mg IV als intraveneuze infusie van 80 mg gedurende 30 minuten gevolgd door een continue infusie van 8 mg/uur gedurende 23,5 uur.
Specifieke populaties
Geriatrische patiënten
De AUC- en Cmax-waarden van esomeprazol waren iets hoger (respectievelijk 25% en 18%) bij ouderen in vergelijking met jongere proefpersonen bij steady-state. Deze toename in blootstelling wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van esomeprazol werd geëvalueerd bij 50 pediatrische patiënten in de leeftijd tot 17 jaar (waarvan 44 pediatrische patiënten van 1 maand tot 17 jaar) in een gerandomiseerd, open-label, multinationaal onderzoek met meervoudige doses van 20 mg NEXIUM 40 mg IV toegediend als een eenmaal daagse intraveneuze injectie van 3 minuten. De plasma-AUC-waarden van esomeprazol waren 183% en 60% hoger bij pediatrische patiënten van respectievelijk 6 tot 11 jaar en 12 tot 17 jaar dan bij volwassenen.
Daaropvolgende farmacokinetische analyses voorspelden dat de volgende doseringsschema's vergelijkbare steady-state plasmablootstellingen (AUC0-24) zouden bereiken als die waargenomen bij volwassen patiënten die eenmaal daags 20 mg NEXIUM IV kregen: 0,5 mg/kg eenmaal daags voor pediatrische patiënten 1 maand tot 11 maanden leeftijd, 10 mg eenmaal daags voor pediatrische patiënten van 1 jaar tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van minder dan 55 kg, en 20 mg eenmaal daags voor pediatrische patiënten van 1 jaar tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van 55 kg en meer. Het verhogen van de infusieduur van 3 minuten tot 10 minuten of 30 minuten zou leiden tot steady-state Cmax-waarden die vergelijkbaar waren met die waargenomen bij volwassen patiënten bij respectievelijk de 40 mg en 20 mg NEXIUM IV-doses [zie Gebruik bij specifieke populaties ].
Mannelijke en vrouwelijke patiënten
De AUC- en Cmax-waarden van esomeprazol waren bij orale toediening iets hoger (13%) bij vrouwen dan bij mannen in steady state. Soortgelijke verschillen zijn waargenomen voor intraveneuze toediening van esomeprazol. Deze toename in blootstelling wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Patiënten met nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van esomeprazol bij patiënten met een nierfunctiestoornis zal naar verwachting niet veranderen in vergelijking met gezonde proefpersonen, aangezien minder dan 1% van esomeprazol onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
Patiënten met leverinsufficiëntie
De steady-state farmacokinetiek van esomeprazol verkregen na orale toediening van 40 mg eenmaal daags aan 4 patiënten met elk een lichte (Child-Pugh klasse A), matige (Child-Pugh klasse B) en ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis was vergeleken met die verkregen bij 36 mannelijke en vrouwelijke GERD-patiënten met een normale leverfunctie. Bij patiënten met lichte en matige leverinsufficiëntie lagen de AUC's binnen het bereik dat kan worden verwacht bij patiënten met een normale leverfunctie. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis waren de AUC's 2 tot 3 keer hoger dan bij de patiënten met een normale leverfunctie. [zien Gebruik bij specifieke populaties ].
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor esomeprazol toegediend als continue intraveneuze toediening bij patiënten met een leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van intraveneuze omeprazol 80 mg toegediend via een infusie van 30 minuten, gevolgd door 8 mg/uur gedurende 47,5 uur bij patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A; n=5), matige (Child-Pugh-klasse B; n=4) en ernstige (Child-Pugh-klasse C; n=3) leverfunctiestoornissen werden vergeleken met die verkregen bij 24 mannelijke en vrouwelijke gezonde proefpersonen. Bij patiënten met een lichte en matige leverfunctiestoornis waren de klaring van omeprazol en de steady-state plasmaconcentratie respectievelijk ongeveer 35% lager en 50% hoger dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van omeprazol 50% van die bij gezonde proefpersonen en was de steady-state plasmaconcentratie het dubbele van die bij gezonde proefpersonen [zie Gebruik bij specifieke populaties ].
Geneesmiddelinteractiestudies
Effect van esomeprazol/omeprazol op andere geneesmiddelen
In-vitro- en in-vivo-onderzoeken hebben aangetoond dat het onwaarschijnlijk is dat esomeprazol de CYP's 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 en 3A4 remt.
antiretrovirale middelen
Voor sommige antiretrovirale geneesmiddelen, zoals rilpivirine, atazanavir en nelfinavir, zijn verlaagde serumconcentraties gemeld bij gelijktijdige toediening met omeprazol (zie DRUG-INTERACTIES ].
rilpivirine
Na meerdere doses rilpivirine (150 mg, dagelijks) en omeprazol (20 mg, dagelijks), was de AUC verlaagd met 40%, Cmax met 40% en Cmin met 33% voor rilpivirine [zie CONTRA-INDICATIES ].
Nelfinavir
Na meerdere doses nelfinavir (1250 mg, tweemaal daags) en omeprazol (40 mg per dag) was de AUC verlaagd met 36% en 92%, Cmax met 37% en 89% en Cmin met respectievelijk 39% en 75% voor nelfinavir en M8 .
Atazanavir
Na meerdere doses atazanavir (400 mg, dagelijks) en omeprazol (40 mg, dagelijks, 2 uur voor atazanavir), was de AUC verlaagd met 94%, de Cmax met 96% en de Cmin met 95%.
Saquinavir
Na meerdere doseringen van saquinavir/ritonavir (1000/100 mg) tweemaal daags gedurende 15 dagen met omeprazol 40 mg per dag gelijktijdig toegediend op dag 11 tot 15. De AUC was verhoogd met 82%, Cmax met 75% en Cmin met 106%. Het mechanisme achter deze interactie is niet volledig opgehelderd.
Clopidogrel
In een cross-overstudie kregen gezonde proefpersonen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg per dag als onderhoudsdosering gedurende 28 dagen) alleen en met esomeprazol (40 mg oraal eenmaal daags op hetzelfde tijdstip als clopidogrel) gedurende 29 dagen toegediend. Blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel werd in deze periode met 35% tot 40% verminderd wanneer clopidogrel en esomeprazol samen werden toegediend. Farmacodynamische parameters werden ook gemeten en toonden aan dat de verandering in remming van de bloedplaatjesaggregatie verband hield met de verandering in de blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , DRUG-INTERACTIES ].
Mycofenolaatmofetil
Toediening van omeprazol 20 mg tweemaal daags gedurende 4 dagen en een enkelvoudige dosis van 1000 mg MMF ongeveer één uur na de laatste dosis omeprazol aan 12 gezonde proefpersonen in een cross-over onderzoek resulteerde in een verlaging van 52% van de Cmax en 23% verlaging in de AUC van MPA [zie DRUG-INTERACTIES ].
Cilostazol
Omeprazol werkt als een remmer van CYP2C19. Omeprazol, gegeven in doses van 40 mg per dag gedurende één week aan 20 gezonde proefpersonen in een cross-over onderzoek, verhoogde de Cmax en AUC van cilostazol met respectievelijk 18% en 26%. De Cmax en AUC van een van de actieve metabolieten, 3,4-dihydro-cilostazol, dat 4-7 keer de activiteit van cilostazol heeft, waren met respectievelijk 29% en 69% verhoogd. Gelijktijdige toediening van cilostazol met omeprazol zal naar verwachting de concentraties van cilostazol en de bovengenoemde actieve metaboliet verhogen (zie DRUG-INTERACTIES ].
diazepam
Gelijktijdige toediening van esomeprazol 30 mg en diazepam, een CYP2C19-substraat, resulteerde in een afname van 45% in de klaring van diazepam. Verhoogde plasmaspiegels van diazepam werden 12 uur na toediening en daarna waargenomen. Op dat moment waren de plasmaspiegels van diazepam echter lager dan het therapeutische interval, en daarom is het onwaarschijnlijk dat deze interactie klinisch relevant is.
Digoxine
Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 20 mg omeprazol en digoxine bij gezonde proefpersonen verhoogde de biologische beschikbaarheid van digoxine met 10% (30% bij twee proefpersonen) [zie DRUG-INTERACTIES ].
Andere medicijnen
Gelijktijdige toediening van esomeprazol en ofwel naproxen (niet-selectieve NSAID's) bracht geen klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetische profielen van deze NSAID's aan het licht.
Effect van andere geneesmiddelen op esomeprazol/omeprazol
St. Janskruid
In een cross-over-onderzoek bij 12 gezonde mannelijke proefpersonen verminderde sint-janskruid (300 mg driemaal daags gedurende 14 dagen) de systemische blootstelling aan omeprazol bij trage metaboliseerders van CYP2C19 (Cmax en AUC daalden met 37,5% en 37,9 %) en snelle metaboliseerders (Cmax en AUC daalden met respectievelijk 49,6% en 43,9%) (zie DRUG-INTERACTIES ].
Voriconazol
Gelijktijdige toediening van omeprazol en voriconazol (een gecombineerde remmer van CYP2C19 en CYP3A4) resulteerde in een meer dan verdubbeling van de blootstelling aan omeprazol. Wanneer voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende één dag, gevolgd door 200 mg eenmaal daags gedurende 6 dagen) werd gegeven met omeprazol (40 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen) aan gezonde proefpersonen, werden de steady-state Cmax en AUC0-24 van omeprazol significant verhoogd: gemiddeld 2 keer (90% BI: 1,8, 2,6) en 4 keer (90% BI: 3,3, 4,4), in vergelijking met wanneer omeprazol werd gegeven zonder voriconazol [zie DRUG-INTERACTIES ].
Andere medicijnen
Gelijktijdige toediening van esomeprazol met orale anticonceptiva, diazepam, fenytoïne, kinidine, naproxen (niet-selectieve NSAID) leek het farmacokinetische profiel van esomeprazol niet te veranderen.
Microbiologie
Effecten op gastro-intestinale microbiële ecologie
Verminderde maagzuurgraad als gevolg van welke middelen dan ook, waaronder protonpompremmers, verhoogt het aantal bacteriën in de maag dat normaal in het maagdarmkanaal aanwezig is. Behandeling met protonpompremmers kan leiden tot een licht verhoogd risico op gastro-intestinale infecties zoals Salmonella en Campylobacter en, bij gehospitaliseerde patiënten, mogelijk ook Clostridium difficile.
farmacogenomica
CYP2C19, een polymorf enzym, is betrokken bij het metabolisme van esomeprazol. Het CYP2C19*1-allel is volledig functioneel, terwijl de CYP2C19*2- en *3-allelen niet-functioneel zijn. Er zijn andere allelen geassocieerd met geen of verminderde enzymatische functie. Patiënten met twee volledig functionele allelen zijn uitgebreide metaboliseerders en patiënten met twee functieverliesallelen zijn slechte metaboliseerders. De systemische blootstelling aan esomeprazol varieert met de stofwisselingsstatus van een patiënt: trage metaboliseerders > intermediaire metaboliseerders > uitgebreide metaboliseerders. Ongeveer 3% van de blanken en 15 tot 20% van de Aziaten zijn slechte CYP2C19-metaboliseerders.
Systemische blootstelling aan esomeprazol was iets hoger (ongeveer 17%) bij intermediaire CYP2C19-metaboliseerders (IM; n=6) in vergelijking met snelle metaboliseerders (EM; n=17) van CYP2C19. Vergelijkbare farmacokinetische verschillen werden opgemerkt tussen deze genotypen in een onderzoek onder Chinese gezonde proefpersonen met 7 EM's en 11 IM's. Er is zeer beperkte farmacokinetische informatie over trage metaboliseerders (PM) uit deze onderzoeken.
Bij steady state na eenmaal daagse toediening van NEXIUM 40 mg IV 40 mg is de verhouding van de AUC bij trage metaboliseerders tot de AUC bij de rest van de populatie (EM's) ongeveer 1,5. Deze verandering in blootstelling wordt niet als klinisch zinvol beschouwd.
Dierlijke toxicologie en/of farmacologie
Reproductiestudies
Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 68 maal een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van het lichaamsoppervlak) en bij konijnen bij orale doses tot 86 mg/kg/dag (ongeveer 42 keer een orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak) en er zijn geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus als gevolg van esomeprazol [zie Gebruik bij specifieke populaties ].
Onderzoek bij jonge dieren
Een 28-daagse toxiciteitsstudie met een 14-daagse herstelfase werd uitgevoerd bij juveniele ratten met esomeprazolmagnesium in doses van 70 tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 17 tot 68 maal een dagelijkse orale humane dosis van 40 mg op een lichaamsoppervlak). gebiedsbasis). Een toename van het aantal sterfgevallen bij de hoge dosis van 280 mg/kg/dag werd waargenomen wanneer juveniele ratten esomeprazolmagnesium kregen toegediend van postnatale dag 7 tot postnatale dag 35. Bovendien werden doses gelijk aan of hoger dan 140 mg/kg/ dag (ongeveer 34 maal een dagelijkse orale dosis voor de mens van 40 mg op basis van het lichaamsoppervlak), veroorzaakte behandelingsgerelateerde afnamen van het lichaamsgewicht (ongeveer 14%) en lichaamsgewichtstoename, afname van het femurgewicht en de femurlengte, en beïnvloedde de algehele groei. Vergelijkbare bevindingen die hierboven zijn beschreven, zijn ook waargenomen in dit onderzoek met een ander esomeprazolzout, esomeprazol strontium, in equimolaire doses esomeprazol.
Klinische studies
Zuuronderdrukking bij GERD
Er werden vier multicenter, open-label, twee-periode cross-over onderzoeken uitgevoerd om de farmacodynamische effecten van esomeprazol na intraveneuze of orale toediening op zuursuppressie te vergelijken bij 206 patiënten met symptomen van GORZ met of zonder erosieve oesofagitis. Patiënten werden gerandomiseerd om 20 of 40 mg NEXIUM 40 mg IV of oraal esomeprazol eenmaal daags gedurende 10 dagen (Periode 1) te krijgen, en werden vervolgens in Periode 2 overgeschakeld op de andere formulering gedurende 10 dagen, passend bij hun respectievelijke dosis uit Periode 1. NEXIUM 40 mg IV 20 mg en 40 mg werd toegediend als een injectie van 3 minuten in twee van de onderzoeken en als een infuus van 15 minuten in de andere twee onderzoeken.
De patiëntenpopulatie varieerde van 18 tot 72 jaar oud; 54% was vrouw; 53% blank, 24% zwart, 5% Aziatisch en 17% ander ras. Basale zuurproductie (BAO) en maximale zuurproductie (MAO) werden 22 tot 24 uur na de dosis bepaald op periode 1, dag 11; op Periode 2, Dag 3; en op periode 2, dag 11. BAO en MAO werden geschat op basis van 1 uur durende continue verzamelingen van maaginhoud voorafgaand aan en na (respectievelijk) subcutane injectie van 6,0 mcg/kg pentagastrine.
In deze onderzoeken waren NEXIUM IV 20 mg en 40 mg na 10 dagen eenmaal daagse toediening vergelijkbaar met de overeenkomstige orale dosering van esomeprazol in hun vermogen om BAO en MAO te onderdrukken bij deze GERD-patiënten (zie tabel 9 hieronder).
Er waren geen grote veranderingen in de zuursuppressie bij het overschakelen tussen intraveneuze en orale doseringsvormen.
Bloedende maag- of duodenumzweren
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie werd uitgevoerd bij 764 patiënten die zich presenteerden met endoscopisch bevestigde bloeding van maag- of darmzweren. De bevolking was 18 tot 98 jaar oud; 68% was man, 87% blank, 1% zwart, 7% Aziatisch en 4% ander ras. Na endoscopische hemostase werden patiënten gerandomiseerd naar placebo of NEXIUM IV 80 mg als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten gevolgd door een continue infusie van 8 mg/uur gedurende in totaal 72 uur. Na de initiële periode van 72 uur kregen alle patiënten een orale PPI gedurende 27 dagen. Het optreden van opnieuw bloeden binnen 3 dagen na randomisatie was 5,9% in de met NEXIUM 20 mg IV behandelde groep vergeleken met 10,3% voor de placebogroep (behandelingsverschil -4,4%; 95% betrouwbaarheidsinterval: -8,3%, -0,6%; p=0,03 ). Dit behandelingsverschil was vergelijkbaar met het verschil dat werd waargenomen op dag 7 en dag 30, tijdens welke alle patiënten een orale PPI kregen.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in één centrum, uitgevoerd in Hong Kong, toonde ook een vermindering aan in vergelijking met placebo van het risico op opnieuw bloeden binnen 72 uur bij patiënten met bloedende maag- of darmzweren die racemisch omeprazol kregen, waarvan 50% het S-enantiomeer esomeprazol.
PATIËNT INFORMATIE
Bijwerkingen
Adviseer patiënten om hun zorgverlener te melden als ze tekenen of symptomen ervaren die overeenkomen met:
- Overgevoeligheidsreacties [zie CONTRA-INDICATIES ]
- Acute tubulo-interstitiële nefritis [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Clostridium difficile-geassocieerde diarree [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Botbreuk [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Ernstige cutane bijwerkingen [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].
- Cutane en systemische lupus erythematosus [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Hypomagnesiëmie en mineraal metabolisme [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
Geneesmiddelinteracties
Adviseer patiënten om hun zorgverlener te melden voordat ze met een van de volgende behandelingen beginnen:
- Rilpivirine-bevattende producten [zie CONTRA-INDICATIES ]
- Clopidogrel [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- St. Janskruid of rifampicine [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
- Hoge dosis methotrexaat [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]
Administratie
- Informeer patiënten dat antacida kunnen worden gebruikt tijdens het gebruik van NEXIUM 40 mg IV