Cartia XT 180mg Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.
Wat is Cartia en hoe wordt het gebruikt?
Cartia is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van pijn op de borst (angina), hoge bloeddruk (hypertensie), paroxismale supraventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie (flutter). Cartia kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.
Cartia behoort tot een klasse geneesmiddelen genaamd Antidysrhythmics, IV; Calciumkanaalblokkers; Calciumkanaalblokkers, niet-dihydropyridine.
Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Cartia?
Cartia kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:
- pijn op de borst,
- trage hartslagen,
- bonzende hartslagen,
- fladderend in je borst,
- duizeligheid,
- zwelling,
- snelle gewichtstoename,
- kortademigheid,
- koorts,
- keelpijn,
- brandende ogen,
- huidpijn, en
- rode of paarse huiduitslag met blaarvorming en vervelling
Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.
De meest voorkomende bijwerkingen van Cartia zijn:
- lichte hoofdpijn,
- lichte duizeligheid, en
- verkoudheidsverschijnselen (verstopte neus, niezen, keelpijn)
Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.
Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Cartia. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.
Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.
OMSCHRIJVING
Diltiazemhydrochloride is een cellulaire influxremmer van calciumionen (slow channel blocker of calciumantagonist). Chemisch gezien is diltiazemhydrochloride 1,5-benzothiazepin-4(5H)on,3-(acetyloxy)-5-[2- (dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-, monohydrochloride ,(+)-cis-. De chemische structuur is:
Diltiazemhydrochloride is een wit tot gebroken wit kristallijn poeder met een bittere smaak. Het is oplosbaar in water, methanol en chloroform. Het heeft een molecuulgewicht van 450,98. Diltiazem hydrochloride capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) is geformuleerd als een eenmaal daagse capsule met verlengde afgifte die 120 mg, 180 mg, 240 mg of 300 mg diltiazem hydrochloride bevat.
Bovendien bevat elke capsule de volgende inactieve ingrediënten: acetyltributylcitraat, ammoniomethacrylaatcopolymeer-NF, D & C Red #28, D & C Yellow #10, D & C Yellow #10 Aluminiumlak, ethylcellulose, FD & C Blue #1 Aluminium Lake, FD & C Blue #2 Aluminium Lake, FD & C Red #40, FD & C Red #40 Aluminium Lake, gelatine-NF, magnesiumstearaat, methacrylzuur copolymeer-NF, propyleenglycol, polysorbaat 80-NF, zetmeel , sucrose, talk USP en titaniumdioxide. De capsules van 180 mg en 240 mg bevatten geel ijzeroxide. Daarnaast bevat de capsule van 240 mg ook zwart ijzeroxide en rood ijzeroxide.
Voor orale toediening.
Dit medicijn voldoet aan USP Drug Release 9.
INDICATIES
Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) zijn geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie. Het kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt.
Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) is geïndiceerd voor de behandeling van chronische stabiele angina en angina als gevolg van coronaire arteriële spasmen.
DOSERING EN ADMINISTRATIE
Patiënten die onder controle zijn met diltiazem alleen of in combinatie met andere medicijnen, kunnen worden overgezet op diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) met de dichtstbijzijnde equivalente totale dagelijkse dosis. Bij sommige patiënten kunnen hogere doses diltiazemhydrochloride-capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) nodig zijn. Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd. Daaropvolgende titratie naar hogere of lagere doses kan nodig zijn en moet worden gestart zoals klinisch gerechtvaardigd. Er is beperkte algemene klinische ervaring met doses hoger dan 360 mg, maar doses tot 540 mg zijn in klinische onderzoeken onderzocht. De incidentie van bijwerkingen neemt toe naarmate de dosis toeneemt, waarbij eerstegraads AV-blok, duizeligheid en sinusbradycardie het sterkste verband houden met de dosis.
Hypertensie
De dosering moet door titratie worden aangepast aan de individuele behoeften van de patiënt. Bij gebruik als monotherapie zijn redelijke startdoses 180 tot 240 mg eenmaal daags, hoewel sommige patiënten kunnen reageren op lagere doseringen. Het maximale antihypertensieve effect wordt gewoonlijk waargenomen na 14 dagen chronische therapie; daarom dienen doseringsaanpassingen dienovereenkomstig te worden gepland. Het gebruikelijke doseringsbereik dat in klinische onderzoeken werd bestudeerd, was 240 tot 360 mg eenmaal daags. Individuele patiënten kunnen reageren op hogere doses tot 480 mg eenmaal daags.
Angina
Doseringen voor de behandeling van angina moeten worden aangepast aan de behoeften van elke patiënt, te beginnen met een dosis van 120 of 180 mg eenmaal daags. Individuele patiënten kunnen reageren op hogere doses tot 480 mg eenmaal daags. Indien nodig kan titratie worden uitgevoerd over een periode van 7 tot 14 dagen.
Diltiazem Hydrochloride Capsules met verlengde afgifte USP (Eenmaal daagse dosering)
Gelijktijdig gebruik met andere cardiovasculaire middelen
HOE GELEVERD
OPMERKING: HET PRODUCT KAN EEN GEUR HEBBEN.
Opslag condities
Bewaren bij 20° tot 25°C (68° tot 77°F) [Zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ].
Vermijd overmatige vochtigheid.
Doseer in een strakke, lichtbestendige container zoals gedefinieerd in USP.
Gefabriceerd door: Actavis Laboratories FL, Inc., Fort Lauderdale, FL 33314 VS. Gedistribueerd door: Actavis Pharma, Inc., Parsippany, NJ 07054 VS. Herzien: december 2014
BIJWERKINGEN
Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam in onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, maar het moet worden erkend dat patiënten met een gestoorde ventriculaire functie en hartgeleidingsstoornissen gewoonlijk van deze onderzoeken zijn uitgesloten.
De volgende tabel geeft de meest voorkomende bijwerkingen weer die zijn gemeld in placebogecontroleerde onderzoeken naar angina en hypertensie bij patiënten die diltiazemhydrochloride-capsules met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) tot 360 mg kregen, met percentages bij placebopatiënten ter vergelijking.
Diltiazemhydrochloride Capsule met verlengde afgifte (eenmaal daags) Placebo-gecontroleerde angina en hypertensie Gecombineerde onderzoeken
In klinische onderzoeken met diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte (eenmaal daags dosering), diltiazem hydrochloride tabletten en diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte waarbij meer dan 3200 patiënten betrokken waren, waren de meest voorkomende gebeurtenissen (dwz meer dan 1%) oedeem (4,6%) , hoofdpijn (4,6%), duizeligheid (3,5%), asthenie (2,6%), eerstegraads AV-blok (2,4%), bradycardie (1,7%), blozen (1,4%), misselijkheid (1,4%) en huiduitslag ( 1,2%).
Bovendien werden de volgende voorvallen niet vaak (minder dan 1%) gemeld in onderzoeken naar angina of hypertensie:
Cardiovasculair: Angina, aritmie, AV-blok (tweede of derde graad), bundeltakblok, congestief hartfalen, ECG-afwijkingen, hypotensie, hartkloppingen, syncope, tachycardie, ventriculaire extrasystolen.
Zenuwstelsel: Abnormale dromen, geheugenverlies, depressie, abnormale gang, hallucinaties, slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, persoonlijkheidsverandering, slaperigheid, tinnitus, tremor.
Gastro-intestinaal: Anorexia, constipatie, diarree, droge mond, dysgeusie, dyspepsie, lichte verhogingen van SGOT, SGPT, LDH en alkalische fosfatase (zie WAARSCHUWINGEN , Acuut leverletsel ), dorst, braken, gewichtstoename.
Dermatologisch: Petechiën, lichtgevoeligheid, pruritus, urticaria.
Ander: Amblyopie, CPK-verhoging, dyspnoe, epistaxis, oogirritatie, hyperglykemie, hyperurikemie, impotentie, spierkrampen, verstopte neus, nocturie, osteoarticulaire pijn, polyurie, seksuele problemen.
De volgende postmarketinggebeurtenissen zijn niet vaak gemeld bij patiënten die diltiazem kregen: acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose, allergische reacties, alopecia, angio-oedeem (inclusief gezichts- of periorbitaal oedeem), asystolie, erythema multiforme (inclusief Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse), exfoliatieve dermatitis , extrapiramidale symptomen, gingivale hyperplasie, hemolytische anemie, verhoogde bloedingstijd, leukopenie, fotosensitiviteit (inclusief lichenoïde keratose en hyperpigmentatie op aan de zon blootgestelde huidgebieden), purpura, retinopathie, myopathie en trombocytopenie. Bovendien zijn voorvallen zoals een myocardinfarct waargenomen die bij deze patiënten niet gemakkelijk te onderscheiden zijn van het natuurlijke beloop van de ziekte. Er zijn een aantal goed gedocumenteerde gevallen van gegeneraliseerde huiduitslag gemeld, waarvan sommige worden gekenmerkt als leukocytoclastische vasculitis. Een definitieve oorzaak en gevolg relatie tussen deze gebeurtenissen en diltiazemtherapie moet echter nog worden vastgesteld.
Om VERMOEDELIJKE ONGEWENSTE REACTIES te melden, neemt u contact op met Actavis op 1-800-272-5525 of FDA op 1-800-FDA-1088 of www.fda.gov/medwatch.
DRUG-INTERACTIES
Vanwege de mogelijkheid van additieve effecten is voorzichtigheid en zorgvuldige titratie geboden bij patiënten die diltiazem gelijktijdig krijgen met andere middelen waarvan bekend is dat ze de cardiale contractiliteit en/of geleiding beïnvloeden (zie WAARSCHUWINGEN ). Farmacologische onderzoeken geven aan dat er additieve effecten kunnen zijn bij het verlengen van de AV-geleiding bij gelijktijdig gebruik van bètablokkers of digitalis met diltiazem (zie WAARSCHUWINGEN ).
Zoals bij alle geneesmiddelen, moet voorzichtigheid worden betracht bij de behandeling van patiënten met meerdere medicijnen. Diltiazem is zowel een substraat als een remmer van het cytochroom P-450 3A4-enzymsysteem. Andere geneesmiddelen die specifieke substraten, remmers of inductoren van dit enzymsysteem zijn, kunnen een significante invloed hebben op de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van diltiazem. Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die substraten zijn van CYP450 3A4, vooral patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie, kunnen dosisaanpassing nodig hebben bij het starten of stoppen met gelijktijdige toediening van diltiazem om optimale therapeutische bloedspiegels te behouden.
verdoving
De verlaging van de contractiliteit, geleidbaarheid en automatisme van het hart, evenals de vasculaire dilatatie die gepaard gaat met anesthetica, kan worden versterkt door calciumkanaalblokkers. Bij gelijktijdig gebruik moeten anesthetica en calciumblokkers zorgvuldig worden getitreerd.
Benzodiazepinen
Studies toonden aan dat diltiazem de AUC van midazolam en triazolam met een factor 3 tot 4 verhoogde en de Cmax met een factor 2, vergeleken met placebo. De eliminatiehalfwaardetijd van midazolam en triazolam nam ook toe (1,5- tot 2,5-voudig) bij gelijktijdige toediening met diltiazem. Deze farmacokinetische effecten die worden waargenomen bij gelijktijdige toediening van diltiazem kunnen leiden tot verhoogde klinische effecten (bijv. langdurige sedatie) van zowel midazolam als triazolam.
Bètablokkers
Gecontroleerde en ongecontroleerde onderzoeken in huis suggereren dat gelijktijdig gebruik van diltiazem en bètablokkers gewoonlijk goed wordt verdragen, maar de beschikbare gegevens zijn niet voldoende om de effecten van gelijktijdige behandeling bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie of hartgeleidingsstoornissen te voorspellen.
Toediening van diltiazemhydrochloride samen met propranolol bij vijf normale vrijwilligers resulteerde in verhoogde propranololspiegels bij alle proefpersonen en de biologische beschikbaarheid van propranolol was met ongeveer 50% toegenomen. In vitro lijkt propranolol door diltiazem van zijn bindingsplaatsen te worden verdrongen. Als combinatietherapie wordt gestart of stopgezet in combinatie met propranolol, kan een aanpassing van de propranololdosis gerechtvaardigd zijn (zie WAARSCHUWINGEN ).
buspiron
Bij negen gezonde proefpersonen verhoogde diltiazem significant de gemiddelde buspiron AUC 5,5-voudig en Cmax 4,1-voudig in vergelijking met placebo. De T½ en Tmax van buspiron werden niet significant beïnvloed door diltiazem. Verhoogde effecten en verhoogde toxiciteit van buspiron kunnen mogelijk zijn bij gelijktijdige toediening met diltiazem. Daaropvolgende dosisaanpassingen kunnen nodig zijn tijdens gelijktijdige toediening en moeten gebaseerd zijn op klinische beoordeling.
Carbamazepine
Er is gemeld dat gelijktijdige toediening van diltiazem met carbamazepine leidt tot verhoogde serumspiegels van carbamazepine (toename van 40% tot 72%), wat in sommige gevallen tot toxiciteit leidde. Patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig krijgen, moeten worden gecontroleerd op een mogelijke geneesmiddelinteractie.
cimetidine
Een onderzoek bij zes gezonde vrijwilligers heeft een significante toename aangetoond van de piekplasmaspiegels van diltiazem (58%) en de oppervlakte onder de curve (53%) na een kuur van 1 week met cimetidine van 1200 mg per dag en een enkele dosis van diltiazem 60 mg. Ranitidine veroorzaakte kleinere, niet-significante stijgingen. Het effect kan worden gemedieerd door de bekende remming door cimetidine van hepatisch cytochroom P-450, het enzymsysteem dat verantwoordelijk is voor het first-pass-metabolisme van diltiazem. Patiënten die momenteel met diltiazem worden behandeld, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een verandering in het farmacologische effect bij het starten en stoppen van de behandeling met cimetidine. Een aanpassing van de dosis diltiazem kan gerechtvaardigd zijn.
Clonidine
Sinusbradycardie resulterend in ziekenhuisopname en het inbrengen van een pacemaker is gemeld in verband met het gelijktijdig gebruik van clonidine met diltiazem. Controleer de hartslag bij patiënten die gelijktijdig diltiazem en clonidine krijgen.
Cyclosporine
Een farmacokinetische interactie tussen diltiazem en ciclosporine is waargenomen tijdens onderzoeken met nier- en harttransplantatiepatiënten. Bij nier- en harttransplantatiepatiënten was een verlaging van de ciclosporinedosis van 15% tot 48% nodig om de ciclosporinedalconcentraties te handhaven die vergelijkbaar waren met die vóór de toevoeging van diltiazem. Als deze middelen gelijktijdig moeten worden toegediend, moeten de ciclosporineconcentraties worden gecontroleerd, vooral wanneer de behandeling met diltiazem wordt gestart, aangepast of stopgezet.
Het effect van ciclosporine op de plasmaconcentraties van diltiazem is niet onderzocht.
Digitalis
Toediening van diltiazem met digoxine bij 24 gezonde mannelijke proefpersonen verhoogde de plasmaconcentraties van digoxine met ongeveer 20%. Een andere onderzoeker vond geen verhoging van de digoxinespiegels bij 12 patiënten met coronaire hartziekte. Aangezien er tegenstrijdige resultaten zijn met betrekking tot het effect van digoxinespiegels, wordt aanbevolen om de digoxinespiegels te controleren bij het starten, aanpassen en beëindigen van de behandeling met diltiazem om mogelijke over- of onderdigitalisering te voorkomen (zie WAARSCHUWINGEN ).
kinidine
Diltiazem verhoogt de AUC(0-→) van kinidine significant met 51%, T½ met 36% en verlaagt de CL oraal met 33%. Controle op bijwerkingen van kinidine kan nodig zijn en de dosis moet dienovereenkomstig worden aangepast.
rifampicijn
Gelijktijdige toediening van rifampicine met diltiazem verlaagde de plasmaconcentraties van diltiazem tot ondetecteerbare niveaus. Gelijktijdige toediening van diltiazem met rifampicine of een bekende CYP3A4-inductor moet indien mogelijk worden vermeden en een alternatieve therapie moet worden overwogen.
statines
Diltiazem is een remmer van CYP3A4 en er is aangetoond dat het de AUC van sommige statines significant verhoogt. Het risico op myopathie en rabdomyolyse met statines die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van diltiazem. Gebruik indien mogelijk een niet door CYP3A4 gemetaboliseerde statine samen met diltiazem; anders moeten dosisaanpassingen voor zowel diltiazem als de statine worden overwogen, samen met nauwlettende controle op tekenen en symptomen van statinegerelateerde bijwerkingen.
In een cross-over onderzoek met gezonde vrijwilligers (N=10) resulteerde gelijktijdige toediening van een enkele dosis simvastatine van 20 mg aan het einde van een 14-daags regime met 120 mg tweemaal daags diltiazem SR in een 5-voudige toename van de gemiddelde AUC van simvastatine versus simvastatine alleen. Proefpersonen met een verhoogde gemiddelde steady-state blootstelling aan diltiazem vertoonden een meervoudige toename van de blootstelling aan simvastatine. Computergebaseerde simulaties toonden aan dat bij een dagelijkse dosis van 480 mg diltiazem een 8- tot 9-voudige toename van de AUC van simvastatine kan worden verwacht. Als gelijktijdige toediening van simvastatine met diltiazem nodig is, beperk dan de dagelijkse doses simvastatine tot 10 mg en diltiazem tot 240 mg.
In een gerandomiseerde, open-label, 4-weg cross-over studie met tien proefpersonen, resulteerde gelijktijdige toediening van diltiazem (120 mg BID diltiazem SR gedurende 2 weken) met een enkelvoudige dosis van 20 mg lovastatine in een 3- tot 4-voudige verhoging van de gemiddelde lovastatine AUC en versus lovastatine alleen. In hetzelfde onderzoek was er geen significante verandering in de AUC van een enkelvoudige dosis van 20 mg pravastatine en tijdens gelijktijdige toediening van diltiazem. De plasmaspiegels van diltiazem werden niet significant beïnvloed door lovastatine of pravastatine.
WAARSCHUWINGEN
Hartgeleiding
Diltiazem verlengt de refractaire perioden van de AV-knoop zonder de hersteltijd van de sinusknoop significant te verlengen, behalve bij patiënten met sick sinus-syndroom. Dit effect kan in zeldzame gevallen resulteren in abnormaal trage hartfrequenties (vooral bij patiënten met sick sinus-syndroom) of tweede- of derdegraads AV-blok (13 van de 3290 patiënten of 0,40%). Gelijktijdig gebruik van diltiazem met bètablokkers of digitalis kan leiden tot additieve effecten op de hartgeleiding. Een patiënt met Prinzmetal-angina kreeg perioden van asystolie (2 tot 5 seconden) na een enkelvoudige dosis van 60 mg diltiazem (zie ONGEWENSTE REACTIES ).
Congestief hartfalen
Hoewel diltiazem een negatief inotroop effect heeft in geïsoleerde dierlijke weefselpreparaten, hebben hemodynamische onderzoeken bij mensen met een normale ventriculaire functie geen verlaging van de hartindex of consistente negatieve effecten op de contractiliteit (dp/dt) aangetoond. Een acute studie van oraal diltiazem bij patiënten met een gestoorde ventriculaire functie (ejectiefractie 24% ± 6%) toonde een verbetering van de indices van de ventriculaire functie aan zonder significante afname van de contractiele functie (dp/dt). Verergering van congestief hartfalen is gemeld bij patiënten met een reeds bestaande stoornis van de ventriculaire functie. Ervaring met het gebruik van diltiazemhydrochloride in combinatie met bètablokkers bij patiënten met een gestoorde ventriculaire functie is beperkt. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van deze combinatie.
Hypotensie
Verlaging van de bloeddruk geassocieerd met diltiazemtherapie kan soms leiden tot symptomatische hypotensie.
Acuut leverletsel
In klinische onderzoeken zijn lichte verhogingen van transaminasen met en zonder gelijktijdige verhoging van alkalische fosfatase en bilirubine waargenomen. Dergelijke verhogingen waren gewoonlijk van voorbijgaande aard en verdwenen vaak zelfs bij voortzetting van de behandeling met diltiazem. In zeldzame gevallen zijn significante verhogingen van enzymen zoals alkalische fosfatase, LDH, SGOT, SGPT en andere verschijnselen die consistent zijn met acuut leverletsel opgemerkt. Deze reacties traden meestal vroeg na de start van de therapie op (1 tot 8 weken) en waren reversibel na stopzetting van de medicamenteuze behandeling. De relatie met diltiazem is in sommige gevallen onzeker, maar in sommige gevallen waarschijnlijk (zie PREVENTIEVE MAATREGELEN ).
PREVENTIEVE MAATREGELEN
Algemeen
Diltiazemhydrochloride wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en uitgescheiden door de nieren en in de gal. Zoals bij elk geneesmiddel dat gedurende langere perioden wordt toegediend, moeten de laboratoriumparameters van de nier- en leverfunctie met regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd. Het geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie. In subacute en chronische onderzoeken bij honden en ratten die waren opgezet om toxiciteit te veroorzaken, werden hoge doses diltiazem in verband gebracht met leverbeschadiging. In speciale subacute leverstudies werden orale doses van 125 mg/kg en hoger bij ratten geassocieerd met histologische veranderingen in de lever, die reversibel waren toen het geneesmiddel werd stopgezet. Bij honden werden doses van 20 mg/kg ook in verband gebracht met leververanderingen; deze veranderingen waren echter omkeerbaar bij voortgezette dosering.
Dermatologische gebeurtenissen (zie ONGEWENSTE REACTIES kan van voorbijgaande aard zijn en kan verdwijnen ondanks voortgezet gebruik van diltiazem. Er zijn echter ook zelden huiderupties gemeld die zich ontwikkelen tot erythema multiforme en/of exfoliatieve dermatitis. Als een dermatologische reactie aanhoudt, moet het medicijn worden stopgezet.
Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
Een onderzoek van 24 maanden bij ratten bij orale doseringen tot 100 mg/kg/dag en een onderzoek van 21 maanden bij muizen bij orale doseringen tot 30 mg/kg/dag toonden geen bewijs van carcinogeniteit. Er was ook geen mutagene respons in vitro of in vivo in zoogdiercelassays of in vitro in bacteriën. Er werd geen bewijs van verminderde vruchtbaarheid waargenomen in een onderzoek uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij orale doseringen tot 100 mg/kg/dag.
Zwangerschap
Categorie C. Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij muizen, ratten en konijnen. Toediening van doses variërend van vijf tot tien keer hoger (op basis van mg/kg) dan de dagelijks aanbevolen therapeutische dosis heeft geleid tot embryonale en foetale letaliteit. Van deze doses is in sommige onderzoeken gemeld dat ze skeletafwijkingen veroorzaken. In de perinatale/postnatale onderzoeken was er een verhoogde incidentie van doodgeboorten bij doses van 20 maal de dosis voor de mens of hoger.
Er zijn geen goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen; gebruik daarom diltiazem alleen bij zwangere vrouwen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Moeders die borstvoeding geven
Diltiazem wordt uitgescheiden in de moedermelk. Eén rapport suggereert dat concentraties in moedermelk de serumspiegels kunnen benaderen. Als het gebruik van diltiazem essentieel wordt geacht, moet een alternatieve methode voor zuigelingenvoeding worden ingesteld.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Geriatrisch gebruik
Klinische onderzoeken met diltiazem omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aangetoond. Over het algemeen moet de dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig zijn, meestal beginnend aan het lage uiteinde van het doseringsbereik, als gevolg van de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling.
OVERDOSERING
De orale LD50's bij muizen en ratten variëren van respectievelijk 415 tot 740 mg/kg en van 560 tot 810 mg/kg. De intraveneuze LD50's bij deze soorten waren respectievelijk 60 en 38 mg/kg. De orale LD50 bij honden wordt geacht hoger te zijn dan 50 mg/kg, terwijl letaliteit bij apen werd waargenomen bij 360 mg/kg.
De toxische dosis bij de mens is niet bekend. Als gevolg van een uitgebreid metabolisme kunnen bloedspiegels na een standaarddosis diltiazem meer dan tien keer variëren, waardoor de bruikbaarheid van bloedspiegels in gevallen van overdosering wordt beperkt.
Er zijn meldingen geweest van overdosering met diltiazem in hoeveelheden variërend van
Gebeurtenissen die werden waargenomen na een overdosis diltiazem waren bradycardie, hypotensie, hartblokkade en hartfalen. In de meeste meldingen van overdosering werd een ondersteunende medische maatregel en/of medicamenteuze behandeling beschreven. Bradycardie reageerde vaak gunstig op atropine, net als hartblok, hoewel cardiale stimulatie ook vaak werd gebruikt om hartblok te behandelen. Vloeistoffen en vasopressoren werden gebruikt om de bloeddruk te handhaven en in geval van hartfalen werden inotrope middelen toegediend. Bovendien kregen sommige patiënten een behandeling met beademingsondersteuning, maagspoeling, actieve kool en/of intraveneus calcium.
De effectiviteit van intraveneuze calciumtoediening om de farmacologische effecten van een overdosis diltiazem ongedaan te maken, is inconsistent. In enkele gemelde gevallen werd een overdosis met calciumkanaalblokkers geassocieerd met hypotensie en bradycardie die aanvankelijk ongevoelig was voor atropine, gevoeliger voor atropine nadat de patiënten intraveneus calcium hadden gekregen. In sommige gevallen is intraveneus calcium toegediend (1 g calciumchloride of 3 g calciumgluconaat) gedurende 5 minuten en indien nodig elke 10 tot 20 minuten herhaald. Calciumgluconaat is ook toegediend als een continu infuus met een snelheid van 2 g per uur gedurende 10 uur. Infusies van calcium gedurende 24 uur of langer kunnen nodig zijn. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van hypercalciëmie.
In het geval van een overdosis of een overdreven respons, moeten naast de ontsmetting van het maagdarmkanaal ook passende ondersteunende maatregelen worden genomen. Diltiazem lijkt niet te worden verwijderd door peritoneale of hemodialyse. Beperkte gegevens suggereren dat plasmaferese of houtskoolhemoperfusie de eliminatie van diltiazem na overdosering kan versnellen. Op basis van de bekende farmacologische effecten van diltiazem en/of gerapporteerde klinische ervaringen, kunnen de volgende maatregelen worden overwogen:
Bradycardie: Dien atropine toe (0,6 tot 1 mg). Als er geen reactie is op vagale blokkade, dien dan isoproterenol voorzichtig toe.
Hoge graad AV-blok: Behandel zoals voor bradycardie hierboven. Een vast hooggradig AV-blok moet worden behandeld met cardiale pacing.
Hartfalen: Dien inotrope middelen (isoproterenol, dopamine of dobutamine) en diuretica toe.
Hypotensie: Vasopressoren (bijv. Dopamine of noradrenaline).
De werkelijke behandeling en dosering moeten afhangen van de ernst van de klinische situatie en het oordeel en de ervaring van de behandelend arts.
CONTRA-INDICATIES
Diltiazem is gecontra-indiceerd bij (1) patiënten met sick sinus-syndroom behalve in aanwezigheid van een functionerende ventriculaire pacemaker, (2) patiënten met tweede- of derdegraads AV-blok behalve in aanwezigheid van een functionerende ventriculaire pacemaker, (3) patiënten met hypotensie (minder dan 90 mm Hg systolisch), (4) patiënten die overgevoeligheid voor het geneesmiddel hebben aangetoond, en (5) patiënten met een acuut myocardinfarct en pulmonale congestie gedocumenteerd door röntgenfoto's bij opname.
KLINISCHE FARMACOLOGIE
Aangenomen wordt dat de therapeutische effecten van diltiazemhydrochloride-capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) verband houden met het vermogen om de cellulaire instroom van calciumionen te remmen tijdens membraandepolarisatie van hart- en vasculaire gladde spieren.
Werkingsmechanismen
Hypertensie
Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) produceert zijn antihypertensief effect voornamelijk door relaxatie van vasculaire gladde spieren en de resulterende afname van perifere vasculaire weerstand. De omvang van de bloeddrukverlaging is gerelateerd aan de mate van hypertensie; dus hypertensieve individuen ervaren een antihypertensief effect, terwijl er slechts een bescheiden bloeddrukdaling is bij normotensiva.
Angina
Van Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) is aangetoond dat het de inspanningstolerantie verhoogt, waarschijnlijk vanwege het vermogen om de zuurstofbehoefte van het myocard te verminderen. Dit wordt bereikt door verlagingen van de hartslag en systemische bloeddruk bij submaximale en maximale werkbelasting. Van diltiazem is aangetoond dat het een krachtige dilatator is van kransslagaders, zowel epicardiaal als subendocardiaal. Spontane en door ergonovine veroorzaakte coronaire arteriële spasmen worden geremd door diltiazem.
In diermodellen verstoort diltiazem de langzame binnenwaartse (depolariserende) stroom in prikkelbaar weefsel. Het veroorzaakt een ontkoppeling van excitatie-contractie in verschillende myocardiale weefsels zonder veranderingen in de configuratie van de actiepotentiaal. Diltiazem veroorzaakt ontspanning van de gladde spieren van de kransslagaders en verwijding van zowel de grote als de kleine kransslagaders op geneesmiddelniveaus die weinig of geen negatief inotroop effect veroorzaken. De resulterende verhogingen van de coronaire bloedstroom (epicardiaal en subendocardiaal) treden op in ischemische en niet-ischemische modellen en gaan gepaard met dosisafhankelijke verlagingen van de systemische bloeddruk en verlagingen van de perifere weerstand.
Hemodynamische en elektrofysiologische effecten
Net als andere calciumantagonisten vermindert diltiazem de sinoatriale en atrioventriculaire geleiding in geïsoleerde weefsels en heeft het een negatief inotroop effect in geïsoleerde preparaten. Bij het intacte dier kan bij hogere doses een verlenging van het AH-interval worden waargenomen.
Bij de mens voorkomt diltiazem spontane en door ergonovine veroorzaakte coronaire arteriële spasmen. Het veroorzaakt een afname van de perifere vasculaire weerstand en een bescheiden bloeddrukdaling bij normotensieve personen en, in inspanningstolerantieonderzoeken bij patiënten met ischemische hartziekte, verlaagt het de hartslag-bloeddrukproduct voor een bepaalde werkbelasting. Studies tot nu toe, voornamelijk bij patiënten met een goede ventriculaire functie, hebben geen bewijs van een negatief inotroop effect opgeleverd; hartminuutvolume, ejectiefractie en linkerventrikel einddiastolische druk zijn niet beïnvloed. Dergelijke gegevens hebben geen voorspellende waarde met betrekking tot effecten bij patiënten met een slechte ventriculaire functie, en verhoogd hartfalen is gemeld bij patiënten met een reeds bestaande stoornis van de ventriculaire functie. Er zijn nog weinig gegevens over de interactie van diltiazem en bètablokkers bij patiënten met een slechte ventriculaire functie. De hartslag in rust wordt gewoonlijk licht verlaagd door diltiazem.
Bij hypertensieve patiënten produceert diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) antihypertensieve effecten zowel in liggende als staande posities. In een dubbelblind, parallel, dosis-responsonderzoek met doses variërend van 90 tot 540 mg eenmaal daags, verlaagde diltiazem hydrochloride capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) de diastolische bloeddruk in liggende positie op een schijnbaar lineaire manier over de gehele dosisbereik bestudeerd. De veranderingen in diastolische bloeddruk, gemeten bij het dal, voor placebo 90 mg, 180 mg, 360 mg en 540 mg waren respectievelijk -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 en -10,5 mm Hg. Posturale hypotensie wordt zelden opgemerkt bij het plotseling rechtop gaan staan. Er is geen reflextachycardie geassocieerd met de chronische antihypertensieve effecten. Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) vermindert de vaatweerstand, verhoogt het hartminuutvolume (door het slagvolume te vergroten); en veroorzaakt een lichte afname of geen verandering in de hartslag. Tijdens dynamische oefeningen worden verhogingen van de diastolische druk geremd, terwijl de maximaal haalbare systolische druk gewoonlijk wordt verlaagd. Chronische therapie met diltiazemhydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) veroorzaakt geen verandering of een toename van plasmacatecholamines. Er is geen verhoogde activiteit van de renine-angiotensine-aldosteron-as waargenomen. Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) verminderen de renale en perifere effecten van angiotensine II. Hypertensieve diermodellen reageren op diltiazem met verlaging van de bloeddruk en verhoogde urineproductie en natriurese zonder een verandering in de natrium/kaliumverhouding in de urine.
In een dubbelblinde, parallelle dosis-responsstudie van doses van 60 mg tot 480 mg eenmaal daags, verlengde diltiazemhydrochloride capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) de tijd tot beëindiging van de inspanning op lineaire wijze over de gehele dosis bereik bestudeerd. De verbetering in tijd tot beëindiging van de training met behulp van een Bruce-trainingsprotocol, gemeten bij dal, voor placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg en 480 mg was 29, 40, 56, 51, 69 en 68 seconden , respectievelijk. Naarmate de doses diltiazemhydrochloride capsules met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) werden verhoogd, nam de algehele angina-frequentie af. Diltiazem hydrochloride capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering), 180 mg eenmaal daags, of placebo werd toegediend in een dubbelblind onderzoek aan patiënten die gelijktijdig werden behandeld met langwerkende nitraten en/of bètablokkers. Er werd een significante toename van de tijd tot beëindiging van de inspanning en een significante afname van de algehele angina-frequentie waargenomen. In dit onderzoek was de algehele frequentie van bijwerkingen in de behandelingsgroep met diltiazemhydrochloride met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) dezelfde als in de placebogroep.
Intraveneus diltiazem in doses van 20 mg verlengt de AH-geleidingstijd en de functionele en effectieve refractaire perioden van de AV-knoop met ongeveer 20%. In een onderzoek met enkelvoudige orale doses van 300 mg diltiazemhydrochloride bij zes normale vrijwilligers, was de gemiddelde maximale PR-verlenging 14% zonder gevallen van meer dan eerstegraads AV-blok. Diltiazem-geassocieerde verlenging van het AH-interval is niet meer uitgesproken bij patiënten met een eerstegraads hartblok. Bij patiënten met sick sinus-syndroom verlengt diltiazem de sinuscyclus aanzienlijk (tot 50% in sommige gevallen).
Chronische orale toediening van diltiazemhydrochloride aan patiënten in doses tot 540 mg/dag heeft geleid tot een kleine verlenging van het PR-interval en veroorzaakt soms abnormale verlenging (zie WAARSCHUWINGEN ).
Farmacokinetiek en metabolisme
Diltiazem wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en is onderhevig aan een uitgebreid first-pass-effect, wat resulteert in een absolute biologische beschikbaarheid (vergeleken met intraveneuze toediening) van ongeveer 40%. Diltiazem ondergaat een uitgebreid metabolisme waarbij slechts 2% tot 4% van het onveranderde geneesmiddel in de urine verschijnt. Geneesmiddelen die microsomale leverenzymen induceren of remmen, kunnen de dispositie van diltiazem veranderen.
Meting van de totale radioactiviteit na korte IV-toediening bij gezonde vrijwilligers suggereert de aanwezigheid van andere niet-geïdentificeerde metabolieten, die hogere concentraties bereiken dan die van diltiazem en langzamer worden geëlimineerd; de halfwaardetijd van de totale radioactiviteit is ongeveer 20 uur vergeleken met 2 tot 5 uur voor diltiazem.
In vitro bindingsstudies tonen aan dat diltiazem voor 70% tot 80% gebonden is aan plasma-eiwitten. Competitieve in vitro ligandbindingsstudies hebben ook aangetoond dat de diltiazembinding niet verandert door therapeutische concentraties van digoxine, hydrochloorthiazide, fenylbutazon, propranolol, salicylzuur of warfarine. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd na toediening van één of meerdere geneesmiddelen is ongeveer 3,0 tot 4,5 uur. Desacetyldiltiazem is ook aanwezig in het plasma in niveaus van 10% tot 20% van het oorspronkelijke geneesmiddel en is 25% tot 50% zo krachtig als een coronaire vasodilatator als diltiazem. De minimale therapeutische plasmaconcentraties van diltiazem lijken in het bereik van 50 tot 200 ng/ml te liggen. Er is een afwijking van lineariteit wanneer de dosissterkten worden verhoogd; de halfwaardetijd wordt licht verhoogd met de dosis. Een studie die patiënten met een normale leverfunctie vergeleek met patiënten met cirrose, vond een toename van de halfwaardetijd en een 69% toename van de biologische beschikbaarheid bij de patiënten met een leverfunctiestoornis. Een enkele studie bij negen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis liet geen verschil zien in het farmacokinetische profiel van diltiazem in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Diltiazem Hydrochloride capsules met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering)
In vergelijking met een regime van diltiazem-tabletten bij steady-state, wordt meer dan 95% van het geneesmiddel geabsorbeerd uit de diltiazemhydrochloride-capsules met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering). Een enkele dosis van 360 mg van de capsule resulteert in detecteerbare plasmaspiegels binnen 2 uur en piekplasmaspiegels tussen 10 en 14 uur; absorptie vindt plaats gedurende het gehele doseringsinterval. Wanneer diltiazem hydrochloride capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) gelijktijdig werd toegediend met een ontbijt met een hoog vetgehalte, werd de mate van diltiazemabsorptie niet beïnvloed. Dosisdumping komt niet voor. De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd na enkelvoudige of meervoudige dosering is 5 tot 8 uur. Er wordt een afwijking van de lineariteit waargenomen die vergelijkbaar is met die van diltiazem-tabletten en diltiazemhydrochloride-capsules (tweemaal daags). Aangezien de dosis diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) wordt verhoogd van een dagelijkse dosis van 120 mg naar 240 mg, is er een toename van het gebied-onder-de-curve van 2,7 maal. Wanneer de dosis wordt verhoogd van 240 mg naar 360 mg, is er een toename van het gebied onder de curve van 1,6 keer.
PATIËNT INFORMATIE
Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de WAARSCHUWINGEN en PREVENTIEVE MAATREGELEN secties.