Altace 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg Ramipril Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.

Wat is Altace en hoe wordt het gebruikt?

Altace (ramipril) wordt gebruikt om hoge bloeddruk te verlagen door bloedvaten te verkleinen of te ontspannen. Altace 1,25 mg wordt ook gebruikt om de bloeddruk te verlagen en om het risico op een beroerte, een hartaanval te verminderen en de overleving van patiënten met hartfalen na een hartaanval te vergroten.

Wat zijn bijwerkingen van Altace 2,5 mg?

Enkele veel voorkomende bijwerkingen van Altace zijn:

• hoofdpijn,
• hoesten,
• moe gevoel,
• duizeligheid,
• ronddraaiend gevoel,
• malaise,
• misselijkheid,
• braken, en
• maagklachten.

OMSCHRIJVING

Ramipril is een 2-aza-bicyclo [3.3.0]-octaan-3-carbonzuurderivaat. Het is een witte, kristallijne stof die oplosbaar is in polaire organische oplosmiddelen en gebufferde waterige oplossingen. Ramipril smelt tussen 105°–112°C. Het CAS-registratienummer is 87333-19-5. De chemische naam van Ramipril is (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-Carboxy-3phenylpropyl] alanyl] octahydrocyclopenta [b]pyrrool-2-carbonzuur, 1- ethylester.

De aanwezige inactieve ingrediënten zijn voorgegelatineerd zetmeel NF, gelatine en titaniumdioxide. Het omhulsel van de capsule van 1,25 mg bevat geel ijzeroxide, het omhulsel van de capsule van 2,5 mg bevat D&C geel #10 en FD&C rood #40, het omhulsel van de capsule van 5 mg bevat FD&C blauw #1 en FD&C rood #40, en het omhulsel van de 10 mg capsule bevat FD&C blauw #1.

De structuurformule voor ramipril is:

De empirische formule is C23H32N2O5 en het molecuulgewicht is 416,5.

Ramiprilaat, de dizuurmetaboliet van ramipril, is een niet-sulfhydryl-ACE-remmer. Ramipril wordt omgezet in ramiprilaat door hepatische splitsing van de estergroep.

INDICATIES

Hypertensie

ALTACE 10 mg is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie, om de bloeddruk te verlagen. Het verlagen van de bloeddruk vermindert het risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk beroertes en myocardinfarcten. Deze voordelen zijn waargenomen in gecontroleerde onderzoeken met antihypertensiva uit een groot aantal verschillende farmacologische klassen, waaronder dit medicijn.

Beheersing van hoge bloeddruk moet deel uitmaken van een uitgebreid cardiovasculair risicobeheer, inclusief, indien van toepassing, lipidencontrole, diabetesbeheer, antitrombotische therapie, stoppen met roken, lichaamsbeweging en beperkte natriuminname. Veel patiënten hebben meer dan één medicijn nodig om bloeddrukdoelen te bereiken. Voor specifiek advies over doelen en beheer, zie gepubliceerde richtlijnen, zoals die van het Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) van het National High Blood Pressure Education Program.

Talrijke antihypertensiva, uit verschillende farmacologische klassen en met verschillende werkingsmechanismen, zijn aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, en er kan worden geconcludeerd dat het een bloeddrukverlaging is en niet een andere farmacologische eigenschap van de medicijnen, die grotendeels verantwoordelijk zijn voor die voordelen. Het grootste en meest consistente cardiovasculaire uitkomstvoordeel was een verlaging van het risico op een beroerte, maar verlagingen van het myocardinfarct en cardiovasculaire mortaliteit zijn ook regelmatig waargenomen.

Verhoogde systolische of diastolische druk veroorzaakt een verhoogd cardiovasculair risico, en de absolute risicotoename per mmHg is groter bij hogere bloeddruk, zodat zelfs een bescheiden verlaging van ernstige hypertensie een aanzienlijk voordeel kan opleveren. Relatieve risicoreductie door bloeddrukverlaging is vergelijkbaar in populaties met variërend absoluut risico, dus het absolute voordeel is groter bij patiënten met een hoger risico, onafhankelijk van hun hypertensie (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of hyperlipidemie), en dergelijke patiënten zouden worden verwacht om te profiteren van een agressievere behandeling om een lagere bloeddruk te bereiken.

Sommige antihypertensiva hebben kleinere bloeddrukeffecten (als monotherapie) bij negroïde patiënten, en veel antihypertensiva hebben aanvullende goedgekeurde indicaties en effecten (bijv. op angina, hartfalen of diabetische nierziekte). Deze overwegingen kunnen leidend zijn bij de selectie van therapie.

ALTACE 2,5 mg kan alleen of in combinatie met thiazidediuretica worden gebruikt.

Vermindering van het risico op een myocardinfarct, beroerte en overlijden door cardiovasculaire oorzaken

ALTACE 10 mg is geïndiceerd bij patiënten van 55 jaar of ouder met een hoog risico op het ontwikkelen van een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis vanwege een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, beroerte, perifere vaatziekte of diabetes die gepaard gaat met ten minste één andere cardiovasculaire risicofactor (hypertensie, verhoogd totaal cholesterolgehalte, laag HDL-gehalte, het roken van sigaretten of gedocumenteerde microalbuminurie), om het risico op een hartinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken te verminderen. ALTACE 1,25 mg kan worden gebruikt als aanvulling op andere noodzakelijke behandelingen (zoals antihypertensiva, antibloedplaatjes of lipidenverlagende therapie) [zie Klinische studies ].

Hartfalen na een myocardinfarct

ALTACE is geïndiceerd bij stabiele patiënten die klinische tekenen van congestief hartfalen vertoonden binnen de eerste paar dagen na het aanhouden van een acuut myocardinfarct. Het is aangetoond dat toediening van ALTACE 10 mg aan dergelijke patiënten het risico op overlijden (voornamelijk cardiovasculaire sterfte) verlaagt en het risico op ziekenhuisopname door falen en progressie naar ernstig/resistent hartfalen vermindert (zie Klinische studies ].

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Hypertensie

De aanbevolen startdosering voor patiënten die geen diureticum krijgen is 2,5 mg eenmaal per dag. Pas de dosis aan op basis van de bloeddrukrespons. Het gebruikelijke onderhoudsdoseringsbereik is 2,5 mg tot 20 mg per dag, toegediend als een enkele dosis of in twee gelijk verdeelde doses. Bij sommige patiënten die eenmaal daags worden behandeld, kan het antihypertensieve effect tegen het einde van het doseringsinterval afnemen. Overweeg bij dergelijke patiënten een verhoging van de dosering of tweemaal daagse toediening. Als de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht met alleen ALTACE, kan een diureticum worden toegevoegd.

Vermindering van het risico op een myocardinfarct, beroerte en overlijden door cardiovasculaire oorzaken

Start de dosering met 2,5 mg eenmaal daags gedurende 1 week, 5 mg eenmaal daags gedurende de volgende 3 weken, en verhoog vervolgens indien getolereerd tot een onderhoudsdosis van 10 mg eenmaal daags. Als de patiënt hypertensief is of onlangs een myocardinfarct heeft doorgemaakt, kan ALTACE ook als een verdeelde dosis worden gegeven.

Hartfalen na een myocardinfarct

Voor de behandeling van patiënten met een post-myocardinfarct die tekenen van congestief hartfalen vertoonden, is de aanbevolen startdosering van ALTACE 2,5 mg tweemaal daags (5 mg per dag). Een patiënt die bij deze dosis hypotensief wordt, kan worden overgezet op 1,25 mg tweemaal daags. Na een week bij de aanvangsdosis, de dosis verhogen (indien verdragen) tot een streefdosis van 5 mg tweemaal daags, met een tussenpoos van ongeveer 3 weken.

Na de aanvangsdosis van 10 mg ALTACE moet de patiënt gedurende ten minste twee uur onder medisch toezicht worden geobserveerd en totdat de bloeddruk gedurende ten minste een extra uur is gestabiliseerd. Verlaag indien mogelijk de dosis van een gelijktijdig diureticum, aangezien dit de kans op hypotensie kan verkleinen. Het optreden van hypotensie na de aanvangsdosis van 5 mg ALTACE sluit een daaropvolgende zorgvuldige dosistitratie met het geneesmiddel niet uit, na effectieve behandeling van de hypotensie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN , DRUG-INTERACTIES ].

Algemene doseringsinformatie

Slik ALTACE-capsules in het algemeen heel door. De ALTACE-capsule kan ook worden geopend en de inhoud kan op een kleine hoeveelheid (ongeveer 4 oz.) Appelmoes worden gestrooid of in 4 oz worden gemengd. (120 ml) water of appelsap. Om er zeker van te zijn dat ramipril niet verloren gaat wanneer een dergelijk mengsel wordt gebruikt, dient u het mengsel in zijn geheel te consumeren. De beschreven mengsels kunnen vooraf worden bereid en tot 24 uur bij kamertemperatuur of tot 48 uur in de koelkast worden bewaard.

Gelijktijdige toediening van ALTACE met kaliumsupplementen, kaliumzoutvervangers of kaliumsparende diuretica kan leiden tot verhogingen van het serumkalium (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Dosering Aanpassing

Nierfunctiestoornis

Stel de nierfunctie bij aanvang vast bij patiënten die beginnen met ALTACE. De gebruikelijke behandelschema's met ALTACE 2,5 mg kunnen worden gevolgd bij patiënten met een geschatte creatinineklaring > 40 ml/min. Bij patiënten met een ernstiger stoornis wordt echter verwacht dat 25% van de gebruikelijke dosis ramipril volledige therapeutische spiegels van ramiprilaat oplevert [zie Gebruik bij specifieke populaties ].

Hypertensie

Voor patiënten met hypertensie en nierinsufficiëntie is de aanbevolen aanvangsdosis 1,25 mg ALTACE 5 mg eenmaal daags. De dosering kan naar boven worden getitreerd totdat de bloeddruk onder controle is of tot een maximale totale dagelijkse dosis van 5 mg.

Hartfalen na een myocardinfarct

Voor patiënten met hartfalen en nierinsufficiëntie is de aanbevolen aanvangsdosis 1,25 mg ALTACE 5 mg eenmaal daags. De dosis kan worden verhoogd tot tweemaal daags 1,25 mg en tot een maximale dosis van tweemaal daags 2,5 mg, afhankelijk van de klinische respons en verdraagbaarheid.

Volumedepletie of nierarteriestenose

De bloeddrukdalingen die gepaard gaan met elke dosis ALTACE hangen gedeeltelijk af van de aan- of afwezigheid van volumedepletie (bijv. vroeger en nu diureticumgebruik) of de aan- of afwezigheid van nierarteriestenose. Als wordt vermoed dat dergelijke omstandigheden aanwezig zijn, start dan de dosering met 1,25 mg eenmaal daags. Pas de dosering aan op basis van de bloeddrukrespons.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en sterke punten

ALTACE (ramipril) wordt geleverd als harde gelatinecapsules die 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg en 10 mg ramipril bevatten.

Opslag en behandeling

ALTACE is verkrijgbaar in harde gelatinecapsules van 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg en 10 mg. Beschrijvingen van ALTACE-capsules zijn hieronder samengevat.

Doseer in goed gesloten container met veiligheidssluiting.

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur (59 ° -86 ° F).

Gedistribueerd door: Pfizer Inc., New York, NY 10017. Herzien: september 2015

BIJWERKINGEN

Ervaring met klinische proeven

Omdat klinische onderzoeken onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel zijn waargenomen niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen deze mogelijk niet overeen met de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

Hypertensie

ALTACE 5 mg is beoordeeld op veiligheid bij meer dan 4000 patiënten met hypertensie; hiervan werden 1230 patiënten onderzocht in gecontroleerde onderzoeken in de VS en 1107 in buitenlandse gecontroleerde onderzoeken. Bijna 700 van deze patiënten werden gedurende minstens een jaar behandeld. De totale incidentie van gemelde bijwerkingen was vergelijkbaar bij ALTACE- en placebopatiënten. De meest voorkomende klinische bijwerkingen (mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel) gemeld door patiënten die ALTACE 1,25 mg kregen in placebogecontroleerde onderzoeken waren: hoofdpijn (5,4%), duizeligheid (2,2%) en vermoeidheid of asthenie (2,0%), maar alleen de laatste kwam vaker voor bij patiënten met ALTACE 5 mg dan bij patiënten die placebo kregen. Over het algemeen waren de bijwerkingen mild en van voorbijgaande aard, en er was geen verband met de totale dosering binnen het bereik van 1,25 mg-20 mg. Stopzetting van de behandeling vanwege een bijwerking was vereist bij ongeveer 3% van de Amerikaanse patiënten die met ALTACE werden behandeld. De meest voorkomende redenen om te stoppen waren: hoesten (1,0%), duizeligheid (0,5%) en impotentie (0,4%). Van de waargenomen bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met het onderzoeksgeneesmiddel en die optraden in placebogecontroleerde onderzoeken in de VS bij meer dan 1% van de patiënten die werden behandeld met ALTACE 10 mg, kwam alleen asthenie (vermoeidheid) vaker voor op ALTACE dan op placebo (2% [n= 13/651] versus 1% [n=2/286], respectievelijk).

In placebogecontroleerde onderzoeken was er ook een overmaat aan infectie van de bovenste luchtwegen en griepsyndroom in de ALTACE-groep, die op dat moment niet werd toegeschreven aan ramipril. Aangezien deze onderzoeken werden uitgevoerd voordat het verband tussen hoest en ACE-remmers werd onderkend, kunnen sommige van deze voorvallen duiden op door ramipril geïnduceerde hoest. In een latere studie van 1 jaar werd een toegenomen hoest waargenomen bij bijna 12% van de ALTACE-patiënten, waarbij bij ongeveer 4% van de patiënten de behandeling moest worden gestaakt.

Vermindering van het risico op myocardinfarct, beroerte en overlijden door cardiovasculaire oorzaken

HOOP-studie

Veiligheidsgegevens in de Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-studie werden verzameld als redenen voor stopzetting of tijdelijke onderbreking van de behandeling. De incidentie van hoest was vergelijkbaar met de incidentie die werd gezien in het onderzoek naar acute infarct Ramipril Efficacy (AIRE). De snelheid van angio-oedeem was hetzelfde als in eerdere klinische onderzoeken [zie: WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Hartfalen na een myocardinfarct

AIRE-studie

Bijwerkingen (behalve laboratoriumafwijkingen) die mogelijk/waarschijnlijk verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel en die bij meer dan 1% van de patiënten en vaker op ALTACE 5 mg voorkwamen, worden hieronder weergegeven. De incidenties zijn afkomstig uit het AIRE-onderzoek. De follow-up tijd was tussen de 6 en 46 maanden voor deze studie.

Andere bijwerkingen

Andere bijwerkingen die zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken (bij minder dan 1% van de ALTACE-patiënten), of zeldzamere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens postmarketingervaring, zijn de volgende (in sommige gevallen is een causaal verband met het geneesmiddel onzeker):

Lichaam als geheel: Anafylactoïde reacties [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Cardiovasculair: Symptomatische hypotensie (gemeld bij 0,5% van de patiënten in Amerikaanse onderzoeken) [zie: WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ], syncope en hartkloppingen.

Hematologische: Pancytopenie, hemolytische anemie en trombocytopenie.

Verlagingen van hemoglobine of hematocriet (een lage waarde en een afname van respectievelijk 5 g/dl of 5%) kwamen zelden voor en kwamen voor bij 0,4% van de patiënten die alleen ALTACE kregen en bij 1,5% van de patiënten die 10 mg ALTACE plus een diureticum kregen.

nier: Acuut nierfalen. Sommige hypertensieve patiënten zonder duidelijke reeds bestaande nierziekte ontwikkelden lichte, meestal voorbijgaande, verhogingen van bloedureumstikstof en serumcreatinine bij gebruik van ALTACE 2,5 mg, vooral wanneer ALTACE gelijktijdig met een diureticum werd gegeven [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Angioneurotisch oedeem: Angioneurotisch oedeem is gemeld bij 0,3% van de patiënten in klinische onderzoeken met ALTACE in de VS [zie: WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Gastro-intestinaal: Leverfalen, hepatitis, geelzucht, pancreatitis, buikpijn (soms met enzymveranderingen die wijzen op pancreatitis), anorexia, constipatie, diarree, droge mond, dyspepsie, dysfagie, gastro-enteritis, verhoogde speekselvloed en smaakstoornissen.

dermatologisch: Schijnbare overgevoeligheidsreacties (gemanifesteerd door urticaria, pruritus of uitslag, met of zonder koorts), lichtgevoeligheid, purpura, onycholyse, pemphigus, pemfigoïd, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse en Stevens-Johnson-syndroom.

Neurologisch en psychiatrisch: Angst, geheugenverlies, convulsies, depressie, gehoorverlies, slapeloosheid, nervositeit, neuralgie, neuropathie, paresthesie, slaperigheid, tinnitus, tremor, duizeligheid en visusstoornissen.

Diversen: Net als bij andere ACE-remmers is een symptoomcomplex gemeld dat een positieve ANA, een verhoogde bezinkingssnelheid van erytrocyten, artralgie/artritis, myalgie, koorts, vasculitis, eosinofilie, fotosensitiviteit, huiduitslag en andere dermatologische verschijnselen kan omvatten. Bovendien is, net als bij andere ACE-remmers, eosinofiele pneumonitis gemeld.

Ander: Artralgie, artritis, dyspneu, oedeem, epistaxis, impotentie, toegenomen zweten, malaise, spierpijn en gewichtstoename.

Postmarketingervaring

Naast bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken, zijn er zeldzame meldingen van hypoglykemie gemeld tijdens behandeling met ALTACE 10 mg bij toediening aan patiënten die gelijktijdig orale bloedglucoseverlagende middelen of insuline gebruikten. Het oorzakelijk verband is niet bekend.

Resultaten van klinische laboratoriumtests

Creatinine en bloedureumstikstof

Verhogingen van de creatininespiegels traden op bij 1,2% van de patiënten die alleen ALTACE kregen en bij 1,5% van de patiënten die 10 mg ALTACE en een diureticum kregen. Verhogingen van de bloedureumstikstofconcentraties traden op bij 0,5% van de patiënten die alleen ALTACE kregen en bij 3% van de patiënten die ALTACE 10 mg met een diureticum kregen. Geen van deze verhogingen vereiste het staken van de behandeling. Verhogingen van deze laboratoriumwaarden komen vaker voor bij patiënten met nierinsufficiëntie of patiënten die voorbehandeld zijn met een diureticum en, op basis van ervaring met andere ACE-remmers, is de verwachting dat dit met name voorkomt bij patiënten met nierarteriestenose [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]. Aangezien ramipril de aldosteronsecretie verlaagt, kan een verhoging van het serumkalium optreden. Gebruik kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica met de nodige voorzichtigheid en controleer regelmatig het serumkalium van de patiënt [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ].

Hemoglobine en hematocriet

Verlagingen van hemoglobine of hematocriet (een lage waarde en een afname van respectievelijk 5 g/dl of 5%) kwamen zelden voor en kwamen voor bij 0,4% van de patiënten die ALTACE 2,5 mg alleen kregen en bij 1,5% van de patiënten die ALTACE 1,25 mg plus een diureticum kregen. . Geen enkele Amerikaanse patiënt stopte met de behandeling vanwege verlagingen van hemoglobine of hematocriet.

Overig (Causale relaties onbekend)

Klinisch belangrijke veranderingen in standaard laboratoriumtests werden zelden in verband gebracht met de toediening van ALTACE 5 mg. Verhogingen van leverenzymen, serumbilirubine, urinezuur en bloedglucose zijn gemeld, evenals gevallen van hyponatriëmie en verspreide gevallen van leukopenie, eosinofilie en proteïnurie. In Amerikaanse onderzoeken stopte minder dan 0,2% van de patiënten de behandeling wegens laboratoriumafwijkingen; dit waren allemaal gevallen van proteïnurie of abnormale leverfunctietesten.

DRUG-INTERACTIES

diuretica

Patiënten die diuretica gebruiken, vooral degenen bij wie de diuretische therapie onlangs is ingesteld, kunnen af en toe een overmatige verlaging van de bloeddruk ervaren na het starten van de behandeling met ALTACE. De mogelijkheid van hypotensieve effecten met ALTACE kan worden geminimaliseerd door het diureticum te verminderen of te staken of door de zoutinname te verhogen voordat de behandeling met ALTACE wordt gestart. Als dit niet mogelijk is, verlaag dan de startdosering [zie DOSERING EN ADMINISTRATIE ].

Middelen die serumkalium verhogen

Gelijktijdige toediening van ALTACE met andere geneesmiddelen die de serumkaliumspiegels verhogen, kan leiden tot hyperkaliëmie. Controleer het serumkalium bij dergelijke patiënten.

Andere middelen die van invloed zijn op RAS

Vermijd in het algemeen gecombineerd gebruik van RAS-remmers. [zien WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]. Dien aliskiren niet gelijktijdig toe met ALTACE 5 mg bij patiënten met diabetes [zie: CONTRA-INDICATIES ].

Lithium

Verhoogde serumlithiumspiegels en symptomen van lithiumtoxiciteit zijn gemeld bij patiënten die ACE-remmers kregen tijdens behandeling met lithium; daarom wordt frequente controle van de serumlithiumspiegels aanbevolen. Als ook een diureticum wordt gebruikt, kan het risico op lithiumtoxiciteit toenemen.

Goud

Nitritoïde reacties (symptomen zijn onder meer blozen in het gezicht, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten die werden behandeld met injecteerbaar goud (natriumaurothiomalaat) en gelijktijdige behandeling met ACE-remmers, waaronder ALTACE.

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, waaronder selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers)

Bij oudere patiënten, patiënten met volumedepletie (inclusief patiënten die diuretica krijgen) of met een verminderde nierfunctie, kan gelijktijdige toediening van NSAID's, inclusief selectieve COX-2-remmers, met ACE-remmers, waaronder ramipril, leiden tot een verslechtering van de nierfunctie. , inclusief mogelijk acuut nierfalen. Deze effecten zijn meestal omkeerbaar. Controleer de nierfunctie periodiek bij patiënten die worden behandeld met ramipril en NSAID's.

Het antihypertensieve effect van ACE-remmers, waaronder ramipril, kan worden afgezwakt door NSAID's.

mTOR-remmers

Patiënten die gelijktijdig met een mTOR-remmer (bijv. temsirolimus) worden behandeld, lopen mogelijk een verhoogd risico op angio-oedeem. [zien WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de PREVENTIEVE MAATREGELEN sectie.

PREVENTIEVE MAATREGELEN

Anafylactoïde en mogelijk gerelateerde reacties

Vermoedelijk omdat geneesmiddelen die direct inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bijv. ACE-remmers) het metabolisme van eicosanoïden en polypeptiden beïnvloeden, inclusief endogeen bradykinine, kunnen patiënten die deze geneesmiddelen krijgen (inclusief ALTACE) onderhevig zijn aan een verscheidenheid aan bijwerkingen, sommigen van hen serieus.

Angio-oedeem

Hoofd- en nekangio-oedeem

Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem dat geen verband houdt met behandeling met een ACE-remmer, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem wanneer ze een ACE-remmer krijgen. Angio-oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en strottenhoofd is gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers. Angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Als laryngeale stridor of angio-oedeem van het gezicht, de tong of de glottis optreedt, stop dan de behandeling met ALTACE en start onmiddellijk een geschikte therapie. Als er sprake is van betrokkenheid van de tong, glottis of strottenhoofd die waarschijnlijk luchtwegobstructie veroorzaken, dien dan onmiddellijk de juiste therapie toe (bijv. subcutane epinefrine-oplossing 1:1000 [0,3 ml tot 0,5 ml]) [zie ONGEWENSTE REACTIES ].

Houd er bij het overwegen van het gebruik van ALTACE rekening mee dat in gecontroleerde klinische onderzoeken ACE-remmers een hoger percentage angio-oedeem veroorzaken bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten. In een groot postmarketingonderzoek in de VS werd angio-oedeem (gedefinieerd als meldingen van angio-, gezichts-, strottenhoofd-, tong- of keeloedeem) gemeld bij 3/1523 (0,20%) negroïde patiënten en bij 8/8680 (0,09%) niet- Zwarte patiënten. Deze tarieven waren statistisch niet verschillend.

Patiënten die gelijktijdig met een mTOR-remmer (bijv. temsirolimus) worden behandeld, lopen mogelijk een verhoogd risico op angio-oedeem. [zien DRUG-INTERACTIES ]

Intestinaal angio-oedeem

Intestinaal angio-oedeem is gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers. Deze patiënten vertoonden buikpijn (met of zonder misselijkheid of braken); in sommige gevallen was er geen voorgeschiedenis van angio-oedeem in het gezicht en waren de C-1-esterasespiegels normaal. Het angio-oedeem werd gediagnosticeerd door procedures, waaronder CT-scan of echografie van de buik, of tijdens een operatie, en de symptomen verdwenen na het stoppen met de ACE-remmer. Intestinaal angio-oedeem opnemen in de differentiële diagnose van patiënten met ACE-remmers die buikpijn hebben.

Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie

Twee patiënten die een desensibiliserende behandeling met hymenoptera-gif ondergingen terwijl ze ACE-remmers kregen, kregen levensbedreigende anafylactoïde reacties. Bij dezelfde patiënten werden deze reacties vermeden toen tijdelijk geen ACE-remmers werden gebruikt, maar ze kwamen weer terug bij onbedoeld hernieuwd gebruik.

Anafylactoïde reacties tijdens blootstelling aan membraan

Anafylactoïde reacties zijn gemeld bij patiënten die werden gedialyseerd met high-flux membranen en gelijktijdig werden behandeld met een ACE-remmer. Anafylactoïde reacties zijn ook gemeld bij patiënten die lipoproteïne-aferese met lage dichtheid ondergingen met absorptie van dextraansulfaat.

Leverfalen en verminderde leverfunctie

Zelden zijn ACE-remmers, waaronder ALTACE, in verband gebracht met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en zich ontwikkelt tot fulminante levernecrose en soms tot de dood. Het mechanisme van dit syndroom wordt niet begrepen. Stop met ALTACE 2,5 mg als de patiënt geelzucht of duidelijke verhogingen van leverenzymen ontwikkelt.

Aangezien ramipril voornamelijk wordt gemetaboliseerd door hepatische esterasen tot zijn actieve deel, ramiprilaat, kunnen patiënten met een gestoorde leverfunctie duidelijk verhoogde plasmaspiegels van ramipril ontwikkelen. Er zijn geen formele farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij hypertensieve patiënten met een verminderde leverfunctie.

Nierfunctiestoornis

Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen. Bij patiënten met ernstig congestief hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kan behandeling met ACE-remmers, waaronder ALTACE 1,25 mg, gepaard gaan met oligurie of progressieve azotemie en zelden met acuut nierfalen of overlijden .

Bij hypertensieve patiënten met unilaterale of bilaterale nierarteriestenose kunnen verhogingen van bloedureumstikstof en serumcreatinine optreden. Ervaring met een andere ACE-remmer suggereert dat deze verhogingen omkeerbaar zouden zijn na stopzetting van de behandeling met ALTACE en/of diuretica. Controleer bij dergelijke patiënten de nierfunctie tijdens de eerste paar weken van de behandeling. Sommige hypertensieve patiënten zonder duidelijke reeds bestaande niervaatziekte hebben een verhoging van bloedureumstikstof en serumcreatinine ontwikkeld, gewoonlijk gering en van voorbijgaande aard, vooral wanneer ALTACE 1,25 mg gelijktijdig met een diureticum werd gegeven. Dit komt vaker voor bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis. Dosisverlaging van ALTACE 5 mg en/of stopzetting van het diureticum kan nodig zijn.

Neutropenie en agranulocytose

In zeldzame gevallen kan behandeling met ACE-remmers gepaard gaan met een lichte daling van het aantal rode bloedcellen en het hemoglobinegehalte, het aantal bloedcellen of het aantal bloedplaatjes. In geïsoleerde gevallen kunnen agranulocytose, pancytopenie en beenmergdepressie optreden. Hematologische reacties op ACE-remmers komen vaker voor bij patiënten met collageen- en vaatziekte (bijv. systemische lupus erythematodes, sclerodermie) en nierinsufficiëntie. Overweeg controle van het aantal witte bloedcellen bij patiënten met collageen-vaatziekte, vooral als de ziekte gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.

Hypotensie

Algemene Overwegingen

ALTACE 2,5 mg kan symptomatische hypotensie veroorzaken, na ofwel de aanvangsdosis, ofwel een latere dosis wanneer de dosering is verhoogd. Net als andere ACE-remmers is ALTACE slechts zelden in verband gebracht met hypotensie bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie. Symptomatische hypotensie komt het meest voor bij patiënten met een volume- en/of zoutdepletie als gevolg van langdurige behandeling met diuretica, zoutarm dieet, dialyse, diarree of braken. Corrigeer volume- en zoutdepletie voordat de therapie met ALTACE wordt gestart.

Als overmatige hypotensie optreedt, plaats de patiënt dan in rugligging en behandel indien nodig met een intraveneuze infusie van fysiologische zoutoplossing. De behandeling met ALTACE 5 mg kan gewoonlijk worden voortgezet na herstel van bloeddruk en volume.

Hartfalen na een myocardinfarct

Bij patiënten met hartfalen na een myocardinfarct die momenteel worden behandeld met een diureticum, kan af en toe symptomatische hypotensie optreden na de aanvangsdosis van ALTACE. Als de aanvangsdosis van 2,5 mg ALTACE 5 mg niet kan worden verdragen, gebruik dan een aanvangsdosis van 1,25 mg ALTACE om overmatige hypotensie te voorkomen. Overweeg om de dosis van het gelijktijdig toegediende diureticum te verlagen om de incidentie van hypotensie te verminderen.

Congestief hartfalen

Bij patiënten met congestief hartfalen, met of zonder geassocieerde nierinsufficiëntie, kan behandeling met ACE-remmers overmatige hypotensie veroorzaken, die gepaard kan gaan met oligurie of azotemie en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen en overlijden. Start bij dergelijke patiënten de behandeling met ALTACE 1,25 mg onder strikt medisch toezicht en volg de patiënten nauwlettend gedurende de eerste 2 weken van de behandeling en wanneer de dosis ALTACE of diureticum wordt verhoogd.

Chirurgie en anesthesie

Bij patiënten die een operatie ondergaan of tijdens anesthesie met middelen die hypotensie veroorzaken, kan ramipril de vorming van angiotensine II blokkeren die anders zou optreden als gevolg van compenserende renineafgifte. Hypotensie die optreedt als gevolg van dit mechanisme kan worden gecorrigeerd door volume-expansie.

Foetale toxiciteit

Zwangerschap Categorie D

Het gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap, vermindert de foetale nierfunctie en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en sterfte. Resulterende oligohydramnionen kunnen in verband worden gebracht met foetale longhypoplasie en skeletdeformaties. Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn onder meer schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en overlijden. Als zwangerschap wordt vastgesteld, stop dan zo snel mogelijk met ALTACE [zie Gebruik in specifieke populaties ].

Dubbele blokkade van het renine-angiotensinesysteem

Dubbele blokkade van het RAS met angiotensinereceptorblokkers, ACE-remmers of aliskiren wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op hypotensie, hyperkaliëmie en veranderingen in de nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met monotherapie. De meeste patiënten die de combinatie van twee RAS-remmers krijgen, hebben geen extra voordeel ten opzichte van monotherapie. Vermijd in het algemeen gecombineerd gebruik van RAS-remmers. Houd de bloeddruk, nierfunctie en elektrolyten nauwlettend in de gaten bij patiënten die ALTACE en andere middelen gebruiken die de RAS beïnvloeden.

Telmisartan

Aan de ONTARGET-studie namen 25.620 patiënten > 55 jaar oud met atherosclerotische ziekte of diabetes met beschadiging van eindorganen deel, randomiseerden ze naar alleen telmisartan, alleen ramipril of de combinatie, en volgden ze gedurende een mediane periode van 56 maanden. Patiënten die de combinatie van telmisartan en ramipril kregen, hadden geen voordeel in het samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, MI, beroerte en ziekenhuisopname voor hartfalen in vergelijking met monotherapie, maar ervoeren een verhoogde incidentie van klinisch belangrijke nierdisfunctie (dood, verdubbeling van serumcreatinine, of dialyse) vergeleken met groepen die alleen telmisartan of alleen ramipril kregen. Gelijktijdig gebruik van telmisartan en ramipril wordt niet aanbevolen.

Aliskiren

Dien aliskiren niet gelijktijdig toe met ALTACE 10 mg bij patiënten met diabetes. Vermijd gelijktijdig gebruik van aliskiren en ALTACE bij patiënten met een nierfunctiestoornis (GFR

Hyperkaliëmie

In klinische onderzoeken met ALTACE trad hyperkaliëmie (serumkalium > 5,7 mEq/L) op bij ongeveer 1% van de hypertensieve patiënten die ALTACE kregen. In de meeste gevallen waren dit geïsoleerde waarden, die ondanks voortgezette therapie verdwenen. Geen van deze patiënten werd vanwege hyperkaliëmie uit de onderzoeken gestaakt. Risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie zijn onder meer nierinsufficiëntie, diabetes mellitus en het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de serumkaliumspiegels verhogen. Controleer serumkalium bij dergelijke patiënten [zie DRUG-INTERACTIES ].

Hoesten

Vermoedelijk veroorzaakt door remming van de afbraak van endogeen bradykinine, is bij alle ACE-remmers aanhoudende niet-productieve hoest gemeld, die altijd verdwijnt na stopzetting van de therapie. Overweeg de mogelijkheid van door angiotensine-converterende enzymremmer geïnduceerde hoest bij de differentiële diagnose van hoest.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Er werd geen bewijs gevonden voor een tumorverwekkend effect wanneer ramipril tot 24 maanden via een sonde werd gegeven aan ratten in doses tot 500 mg/kg/dag of aan muizen tot 18 maanden bij doses tot 1000 mg/kg/dag. dag. (Voor beide soorten zijn deze doses ongeveer 200 keer de maximaal aanbevolen dosis voor de mens in vergelijking met het lichaamsoppervlak.) Er werd geen mutagene activiteit gedetecteerd in de Ames-test bij bacteriën, de micronucleus-test bij muizen, ongeplande DNA-synthese in een menselijke cellijn, of een voorwaartse genmutatie-assay in een ovariumcellijn van een Chinese hamster. Verschillende metabolieten en afbraakproducten van ramipril waren ook negatief in de Ames-test. Een onderzoek bij ratten met doseringen tot 500 mg/kg/dag had geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid.

Er werden geen teratogene effecten van ramipril waargenomen in onderzoeken met drachtige ratten, konijnen en cynomolgus-apen. Op basis van het lichaamsoppervlak waren de gebruikte doses tot ongeveer 400 keer (bij ratten en apen) en 2 keer (bij konijnen) de aanbevolen dosis voor de mens.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie D

Het gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap, vermindert de foetale nierfunctie en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en sterfte. Resulterende oligohydramnionen kunnen in verband worden gebracht met foetale longhypoplasie en skeletdeformaties. Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn onder meer schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en overlijden. Als zwangerschap wordt vastgesteld, stop dan zo snel mogelijk met ALTACE 10 mg. Deze bijwerkingen worden meestal geassocieerd met het gebruik van deze geneesmiddelen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. De meeste epidemiologische onderzoeken naar foetale afwijkingen na blootstelling aan antihypertensiva in het eerste trimester hebben geen onderscheid gemaakt tussen geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden en andere antihypertensiva. Passende behandeling van maternale hypertensie tijdens de zwangerschap is belangrijk om de resultaten voor zowel moeder als foetus te optimaliseren.

In het ongebruikelijke geval dat er voor een bepaalde patiënt geen geschikt alternatief is voor therapie met geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden, dient u de moeder op de hoogte te stellen van het mogelijke risico voor de foetus. Voer seriële echografie-onderzoeken uit om de intra-amnionische omgeving te beoordelen. Als oligohydramnion wordt waargenomen, stop dan met ALTACE 10 mg tenzij dit als levensreddend voor de moeder wordt beschouwd. Afhankelijk van de week van de zwangerschap kan foetaal testen aangewezen zijn. Patiënten en artsen moeten zich er echter van bewust zijn dat oligohydramnionen pas kunnen verschijnen nadat de foetus onomkeerbaar letsel heeft opgelopen. Observeer nauwkeurig zuigelingen met een geschiedenis van in utero blootstelling aan ALTACE 1,25 mg voor hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie [zie Gebruik in specifieke populaties ].

Moeders die borstvoeding geven

Inname van een enkelvoudige orale dosis van 10 mg ALTACE 10 mg resulteerde in niet-detecteerbare hoeveelheden ramipril en zijn metabolieten in de moedermelk. Omdat meerdere doses echter lage melkconcentraties kunnen produceren die niet voorspelbaar zijn met een enkele dosis, mag u ALTACE 5 mg niet gebruiken bij moeders die borstvoeding geven.

Pediatrisch gebruik

Pasgeborenen met een voorgeschiedenis van in utero blootstelling aan ALTACE: Als oligurie of hypotensie optreedt, richt de aandacht dan op ondersteuning van de bloeddruk en nierperfusie. Wisseltransfusies of dialyse kunnen nodig zijn als middel om hypotensie om te keren en/of om een gestoorde nierfunctie te vervangen. Ramipril, dat de placenta passeert, kan op deze manier uit de neonatale circulatie worden verwijderd, maar beperkte ervaring heeft niet aangetoond dat een dergelijke verwijdering centraal staat bij de behandeling van deze zuigelingen. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Onomkeerbare nierbeschadiging is waargenomen bij zeer jonge ratten die een enkele dosis ALTACE kregen.

Geriatrisch gebruik

Van het totale aantal patiënten dat ALTACE 10 mg kreeg in Amerikaanse klinische onderzoeken met ALTACE 1,25 mg, was 11,0% ≥ 65 jaar oud, terwijl 0,2% ≥ 75 jaar oud was. Er werden geen algemene verschillen in werkzaamheid of veiligheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, en andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aangetoond, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.

Een farmacokinetische studie uitgevoerd bij gehospitaliseerde oudere patiënten gaf aan dat de maximale ramiprilaatspiegels en de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) voor ramiprilaat hoger zijn bij oudere patiënten.

Nierfunctiestoornis

Er is een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosis uitgevoerd bij hypertensieve patiënten met verschillende gradaties van nierfunctiestoornis die een enkelvoudige dosis van 10 mg ramipril kregen. Patiënten werden gestratificeerd in vier groepen op basis van initiële schattingen van de creatinineklaring: normaal (> 80 ml/min), lichte stoornis (40-80 ml/min), matige stoornis (15-40 ml/min) en ernstige stoornis (

OVERDOSERING

Enkelvoudige orale doses ramipril bij ratten en muizen van 10 g/kg–11 g/kg resulteerden in significante letaliteit. Bij honden veroorzaakten orale doses tot 1 g/kg slechts lichte gastro-intestinale klachten. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over overdosering bij de mens. De meest waarschijnlijke klinische manifestaties zijn symptomen die kunnen worden toegeschreven aan hypotensie.

Laboratoriumbepalingen van de serumspiegels van ramipril en zijn metabolieten zijn niet algemeen beschikbaar, en dergelijke bepalingen hebben in ieder geval geen vastgestelde rol bij de behandeling van een overdosis ramipril. Er zijn geen gegevens beschikbaar die fysiologische manoeuvres suggereren (bijv. manoeuvres om de pH van de urine te veranderen) die de eliminatie van ramipril en zijn metabolieten zouden kunnen versnellen. Evenzo is het niet bekend welke van deze stoffen effectief door hemodialyse uit het lichaam kunnen worden verwijderd.

Angiotensine II zou vermoedelijk kunnen dienen als een specifiek antagonist-antidotum bij een overdosis ramipril, maar angiotensine II is in wezen niet beschikbaar buiten verspreide onderzoeksfaciliteiten. Omdat het hypotensieve effect van ramipril wordt bereikt door vasodilatatie en effectieve hypovolemie, is het redelijk om een overdosis ramipril te behandelen door middel van infusie van een normale zoutoplossing.

CONTRA-INDICATIES

ALTACE 2,5 mg is gecontra-indiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor dit product of een andere ACE-remmer (bijv. een patiënt die angio-oedeem heeft gehad tijdens behandeling met een andere ACE-remmer). Dien ALTACE niet gelijktijdig toe met aliskiren:

• bij patiënten met diabetes

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Ramipril en ramiprilaat remmen ACE bij mensen en dieren. Angiotensineconverterend enzym is een peptidyldipeptidase dat de omzetting van angiotensine I in de vaatvernauwende stof, angiotensine II, katalyseert. Angiotensine II stimuleert ook de aldosteronsecretie door de bijnierschors. Remming van ACE resulteert in verlaagd plasma-angiotensine II, wat leidt tot verminderde vasopressoractiviteit en tot verminderde aldosteronsecretie. Deze laatste verlaging kan resulteren in een kleine verhoging van het serumkalium. Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie die gedurende maximaal 56 weken met alleen ALTACE 10 mg werden behandeld, had ongeveer 4% van de patiënten tijdens het onderzoek een abnormaal hoog serumkalium en een stijging vanaf de uitgangswaarde van meer dan 0,75 mEq/L, en geen van de patiënten had een abnormaal laag kaliumgehalte en een afname vanaf baseline van meer dan 0,75 mEq/L. In hetzelfde onderzoek had ongeveer 2% van de patiënten die tot 56 weken met ALTACE en hydrochloorthiazide werden behandeld, abnormaal hoge kaliumwaarden en een stijging vanaf de uitgangswaarde van 0,75 mEq/L of meer; en ongeveer 2% had abnormaal lage waarden en verlagingen vanaf baseline van 0,75 mEq/L of meer [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]. Verwijdering van de negatieve feedback van angiotensine II op de reninesecretie leidt tot verhoogde plasmarenine-activiteit.

Het effect van ramipril op hypertensie lijkt ten minste gedeeltelijk het gevolg te zijn van remming van zowel de weefsel- als de circulerende ACE-activiteit, waardoor de vorming van angiotensine II in weefsel en plasma wordt verminderd. Angiotensine-converterend enzym is identiek aan kininase, een enzym dat bradykinine afbreekt. Of verhoogde niveaus van bradykinine, een krachtig vasopressorpeptide, een rol spelen bij de therapeutische effecten van ALTACE moet nog worden opgehelderd.

Hoewel aangenomen wordt dat het mechanisme waardoor ALTACE 5 mg de bloeddruk verlaagt voornamelijk de onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem is, heeft ALTACE een antihypertensief effect, zelfs bij patiënten met hypertensie met een laag reninegehalte. Hoewel ALTACE in alle onderzochte rassen antihypertensief was, vertoonden negroïde hypertensieve patiënten (meestal een populatie met lage reninehypertensie) een bloeddrukverlagende respons op monotherapie, zij het een kleinere gemiddelde respons, dan niet-zwarte patiënten.

farmacodynamiek

Enkelvoudige doses ramipril van 2,5 mg–20 mg produceren ongeveer 60%–80% remming van de ACE-activiteit 4 uur na toediening met ongeveer 40%–60% remming na 24 uur. Meerdere orale doses ramipril van 2,0 mg of meer zorgen ervoor dat de plasma-ACE-activiteit 4 uur na toediening met meer dan 90% daalt, waarbij meer dan 80% remming van de ACE-activiteit 24 uur na toediening overblijft. Het meer langdurige effect van zelfs kleine meervoudige doses weerspiegelt vermoedelijk de verzadiging van ACE-bindingsplaatsen door ramiprilaat en de relatief langzame afgifte van die plaatsen.

Farmacokinetiek

Absorptie

Na orale toediening van ALTACE 1,25 mg worden de piekplasmaconcentraties (Cmax) van ramipril binnen 1 uur bereikt. De mate van absorptie is ten minste 50%-60% en wordt niet significant beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal, hoewel de absorptiesnelheid wordt verminderd.

In een onderzoek waarin proefpersonen ALTACE-capsules kregen of de inhoud van identieke capsules opgelost in water, opgelost in appelsap of gesuspendeerd in appelmoes, waren de ramiprilaatspiegels in serum in wezen niet gerelateerd aan het al dan niet gebruiken van de gelijktijdige vloeistof of voedsel.

Verdeling

Splitsing van de estergroep (voornamelijk in de lever) zet ramipril om in zijn actieve dizuurmetaboliet, ramiprilaat. Piekplasmaconcentraties van ramiprilaat worden 2-4 uur na inname van het geneesmiddel bereikt. De serumeiwitbinding van ramipril is ongeveer 73% en die van ramiprilaat ongeveer 56%; in vitro zijn deze percentages onafhankelijk van de concentratie binnen het bereik van 0,01 g/ml–10 μg/ml.

Metabolisme

Ramipril wordt bijna volledig gemetaboliseerd tot ramiprilaat, dat ongeveer 6 keer de ACE-remmende activiteit van ramipril heeft, en tot de diketopiperazine-ester, het diketopiperazinezuur en de glucuroniden van ramipril en ramiprilaat, die allemaal inactief zijn.

De plasmaconcentraties van ramipril en ramiprilaat nemen toe met een hogere dosis, maar zijn niet strikt dosisproportioneel. De 24-uurs AUC voor ramiprilaat is echter dosisproportioneel over het dosisbereik van 2,5 mg-20 mg. De absolute biologische beschikbaarheid van ramipril en ramiprilaat was respectievelijk 28% en 44% wanneer 5 mg oraal ramipril werd vergeleken met dezelfde intraveneuze dosis ramipril.

Na eenmaal daagse dosering worden de steady-state plasmaconcentraties van ramiprilaat bereikt bij de vierde dosis. Steady-state-concentraties van ramiprilaat zijn iets hoger dan die waargenomen na de eerste dosis ALTACE, vooral bij lage doses (2,5 mg), maar het verschil is klinisch niet significant. De plasmaconcentraties van ramiprilaat nemen op driefasige wijze af (aanvankelijke snelle afname, schijnbare eliminatiefase, terminale eliminatiefase). De aanvankelijke snelle achteruitgang, die de distributie van het geneesmiddel in een groot perifeer compartiment en daaropvolgende binding aan zowel plasma als weefsel ACE voorstelt, heeft een halfwaardetijd van 2-4 uur. Vanwege zijn krachtige binding aan ACE en langzame dissociatie van het enzym, vertoont ramiprilaat twee eliminatiefasen. De schijnbare eliminatiefase komt overeen met de klaring van vrij ramiprilaat en heeft een halfwaardetijd van 9-18 uur. De terminale eliminatiefase heeft een verlengde halfwaardetijd (> 50 uur) en vertegenwoordigt waarschijnlijk de bindings-/dissociatiekinetiek van het ramiprilaat/ACE-complex. Het draagt niet bij aan de accumulatie van het medicijn. Na meerdere dagelijkse doses ALTACE 5 mg-10 mg was de halfwaardetijd van ramiprilaatconcentraties binnen het therapeutische bereik 13-17 uur. Bij patiënten met een creatinineklaring

uitscheiding

Na orale toediening van ramipril wordt ongeveer 60% van het oorspronkelijke geneesmiddel en zijn metabolieten uitgescheiden in de urine en wordt ongeveer 40% teruggevonden in de feces. Geneesmiddel dat in de feces wordt teruggevonden, kan zowel een uitscheiding via de gal van metabolieten als/of niet-geabsorbeerd geneesmiddel vertegenwoordigen, maar het aandeel van een dosis dat door de gal wordt geëlimineerd, is niet bepaald. Minder dan 2% van de toegediende dosis wordt als onveranderd ramipril in de urine teruggevonden.

De uitscheiding via de urine van ramipril, ramiprilaat en hun metabolieten is verminderd bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Vergeleken met normale proefpersonen hadden patiënten met een creatinineklaring

Klinische studies

Hypertensie

ALTACE is vergeleken met andere ACE-remmers, bètablokkers en thiazidediuretica als monotherapie voor hypertensie. Het was ongeveer even effectief als andere ACE-remmers en als atenolol. Toediening van ALTACE 10 mg aan patiënten met lichte tot matige hypertensie resulteert in een verlaging van zowel liggende als staande bloeddruk in ongeveer dezelfde mate zonder compenserende tachycardie. Symptomatische orthostatische hypotensie komt zelden voor, hoewel het kan voorkomen bij patiënten met een zout- en/of volumedepletie [zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ]. Het gebruik van ALTACE in combinatie met thiazidediuretica geeft een bloeddrukverlagend effect dat groter is dan bij elk van beide middelen alleen wordt gezien.

In onderzoeken met enkelvoudige doses verlaagden doses van 5 mg–20 mg ALTACE de bloeddruk binnen 1-2 uur, waarbij de maximale verlaging 3–6 uur na toediening werd bereikt. Het antihypertensieve effect van een enkele dosis hield 24 uur aan. In gecontroleerde onderzoeken op langere termijn (4–12 weken) waren de eenmaal daagse doses van 2,5 mg–10 mg vergelijkbaar in hun effect, waarbij de systolische en diastolische bloeddruk in liggende of staande houding 24 uur na toediening werd verlaagd met ongeveer 6/4 mmHg meer dan placebo . Bij vergelijkingen van piek- versus daleffect vertegenwoordigde het daleffect ongeveer 50-60% van de piekrespons. In een titratiestudie waarin een verdeelde (bid) vs. qd-behandeling werd vergeleken, was het verdeelde regime superieur, wat aangeeft dat voor sommige patiënten het antihypertensieve effect bij een eenmaal daagse dosering niet voldoende wordt gehandhaafd.

In de meeste onderzoeken nam het antihypertensieve effect van ALTACE tijdens de eerste paar weken van herhaalde metingen toe. Het is aangetoond dat het antihypertensieve effect van ALTACE tijdens langdurige therapie gedurende ten minste 2 jaar aanhoudt. Abrupt staken van ALTACE heeft niet geleid tot een snelle stijging van de bloeddruk. ALTACE is vergeleken met andere ACE-remmers, bètablokkers en thiazidediuretica. ALTACE was ongeveer even werkzaam als andere ACE-remmers en als atenolol. Bij zowel blanken als zwarten was hydrochloorthiazide (25 of 50 mg) significant effectiever dan ramipril.

ALTACE 5 mg was minder effectief bij negroïde personen dan bij blanken. De werkzaamheid van ALTACE werd niet beïnvloed door leeftijd, geslacht of gewicht. In een gecontroleerde baseline-studie bij 10 patiënten met milde essentiële hypertensie, ging de bloeddrukverlaging gepaard met een 15% toename van de renale bloedstroom. Bij gezonde vrijwilligers was de glomerulaire filtratiesnelheid onveranderd.

Vermindering van het risico op een myocardinfarct, beroerte en overlijden door cardiovasculaire oorzaken

De HOPE-studie was een grote, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met een 2 x 2 factoriële opzet, uitgevoerd bij 9541 patiënten (4645 op ALTACE) die 55 jaar of ouder waren en waarvan werd aangenomen dat ze een hoog risico liepen op het ontwikkelen van een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis als gevolg van een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, beroerte, perifere vaatziekte of diabetes die gepaard ging met ten minste één andere cardiovasculaire risicofactor (hypertensie, verhoogd totaal cholesterolgehalte, laag HDL-gehalte, roken van sigaretten of gedocumenteerde microalbuminurie). De patiënten waren normotensief of onder behandeling met andere antihypertensiva. Patiënten werden uitgesloten als ze klinisch hartfalen hadden of als bekend was dat ze een lage ejectiefractie hadden (

De resultaten van het HOPE-onderzoek toonden aan dat ALTACE (10 mg/dag) de frequentie van myocardinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken significant verlaagde (826/4652 vs. 651/4645, relatief risico 0,78), evenals de frequentie van de 3 componenten van het gecombineerde eindpunt. Het relatieve risico van de samengestelde uitkomsten in de ALTACE 10 mg-groep in vergelijking met de placebogroep was 0,78% (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,70-0,86). Het effect was duidelijk na ongeveer 1 jaar behandeling.

Figuur 1: Kaplan-Meier-schattingen van de samengestelde uitkomst van een myocardinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken in de Ramipril-groep en de Placebo-groep

ALTACE was effectief in verschillende demografische subgroepen (dwz geslacht, leeftijd), subgroepen gedefinieerd door onderliggende ziekte (bijv. hart- en vaatziekten, hypertensie) en subgroepen gedefinieerd door gelijktijdige medicatie. Er waren onvoldoende gegevens om te bepalen of ALTACE al dan niet even effectief was in etnische subgroepen.

Deze studie is opgezet met een vooraf gespecificeerde substudie bij diabetici met ten minste één andere cardiovasculaire risicofactor. De effecten van ALTACE op het gecombineerde eindpunt en de componenten ervan waren bij diabetici (N=3577) vergelijkbaar met die in de totale onderzoekspopulatie.

Afbeelding 2: Het gunstige effect van behandeling met ALTACE 2,5 mg op de samengestelde uitkomst van een myocardinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken in het algemeen en in verschillende subgroepen

Cerebrovasculaire ziekte werd gedefinieerd als beroerte of voorbijgaande ischemische aanvallen. De grootte van elk symbool is evenredig met het aantal patiënten in elke groep. De stippellijn geeft het totale relatieve risico aan. De voordelen van ALTACE 2,5 mg werden waargenomen bij patiënten die aspirine of andere bloedplaatjesaggregatieremmers, bètablokkers en lipidenverlagende middelen gebruikten, evenals diuretica en calciumkanaalblokkers.

Hartfalen na een myocardinfarct

ALTACE 10 mg werd onderzocht in de AIRE-studie. Dit was een multinationale (voornamelijk Europese) 161-center, 2006-patiënten, dubbelblinde, gerandomiseerde studie met parallelle groepen waarin ALTACE werd vergeleken met placebo bij stabiele patiënten, 2-9 dagen na een acuut myocardinfarct, die klinische tekenen van congestief hartfalen op elk moment na het myocardinfarct.

Patiënten met ernstig (NYHA-klasse IV) hartfalen, patiënten met onstabiele angina, patiënten met hartfalen van congenitale of valvulaire etiologie en patiënten met contra-indicaties voor ACE-remmers werden allemaal uitgesloten. De meerderheid van de patiënten had trombolytische therapie gekregen op het moment van het indexinfarct en de gemiddelde tijd tussen het infarct en het begin van de behandeling was 5 dagen.

Patiënten die waren gerandomiseerd naar de behandeling met ALTACE 5 mg kregen een aanvangsdosis van tweemaal daags 2,5 mg. Als het initiële regime overmatige hypotensie veroorzaakte, werd de dosis verlaagd tot 1,25 mg, maar in beide gevallen werden de doses omhoog getitreerd (zoals getolereerd) tot een doelregime (bereikt bij 77% van de patiënten gerandomiseerd naar ALTACE) van 5 mg tweemaal daags. De patiënten werden vervolgens gemiddeld 15 maanden gevolgd, met een follow-up van 6 tot 46 maanden.

Het gebruik van ALTACE ging gepaard met een vermindering van 27% (p=0,002) van het risico op overlijden door welke oorzaak dan ook; ongeveer 90% van de sterfgevallen die plaatsvonden waren cardiovasculaire, voornamelijk plotselinge dood. De risico's op progressie naar ernstig hartfalen en op congestief hartfalen-gerelateerde ziekenhuisopname waren ook verminderd, met respectievelijk 23% (p=0,017) en 26% (p=0,011). De voordelen van ALTACE-therapie werden waargenomen bij beide geslachten, en ze werden niet beïnvloed door het exacte tijdstip van aanvang van de therapie, maar oudere patiënten hadden mogelijk een groter voordeel dan degenen onder de 65 jaar. De voordelen werden gezien bij patiënten op (en niet on) verschillende gelijktijdige medicijnen. Op het moment van randomisatie waren dit aspirine (ongeveer 80% van de patiënten), diuretica (ongeveer 60%), organische nitraten (ongeveer 55%), bètablokkers (ongeveer 20%), calciumkanaalblokkers (ongeveer 15%) en digoxine (ongeveer 12%).

PATIËNT INFORMATIE

Angio-oedeem

Angio-oedeem, inclusief larynxoedeem, kan optreden bij behandeling met ACE-remmers, vooral na de eerste dosis. Adviseer patiënten om onmiddellijk alle tekenen of symptomen te melden die wijzen op angio-oedeem (zwelling van gezicht, ogen, lippen of tong, of moeite met ademhalen) en om tijdelijk te stoppen met het medicijn totdat ze de voorschrijvende arts hebben geraadpleegd.

Neutropenie

Adviseer patiënten om elke indicatie van infectie (bijv. keelpijn, koorts), wat een teken van neutropenie kan zijn, onmiddellijk te melden.

Symptomatische hypotensie

Informeer patiënten dat een licht gevoel in het hoofd kan optreden, vooral tijdens de eerste dagen van de behandeling, en dat dit moet worden gemeld.

Adviseer patiënten om te stoppen met ALTACE als syncope (flauwvallen) optreedt en om contact op te nemen met hun zorgverleners. Informeer patiënten dat onvoldoende vochtinname of overmatige transpiratie, diarree of braken tijdens het gebruik van ALTACE kan leiden tot een overmatige bloeddrukdaling, met dezelfde gevolgen van duizeligheid en mogelijke syncope.

Zwangerschap

Vertel vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd over de gevolgen van blootstelling aan Altace 1,25 mg tijdens de zwangerschap. Bespreek behandelingsopties met vrouwen die zwanger willen worden. Vraag patiënten om zwangerschappen zo snel mogelijk aan hun arts te melden.

Hyperkaliëmie

Adviseer patiënten om geen zoutvervangers te gebruiken die kalium bevatten zonder hun arts te raadplegen.