Glucovance 400/2.50mg, 500/5mg Metformin Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.

Wat is Glucovance 2,50 mg en hoe wordt het gebruikt?

Glucovance 400 mg is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt om de symptomen van diabetes mellitus type 2 te behandelen. Glucovance kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.

Glucovance behoort tot een klasse geneesmiddelen die antidiabetica, sulfonylureumderivaten/biguaniden worden genoemd.

Het is niet bekend of Glucovance 2,50 mg veilig en effectief is bij kinderen.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Glucovance 400 mg?

Glucovance kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

• netelroos,
• moeite met ademhalen,
• zwelling van uw gezicht, lippen, tong of keel,
• zwelling,
• snelle gewichtstoename,
• kortademigheid,
• extreme zwakte,
• wazig zien,
• zweten,
• moeite met praten,
• trillingen,
• buikpijn,
• verwardheid,
• toevallen,
• ongebruikelijke spierpijn,
• moeite met ademhalen,
• buikpijn,
• braken,
• onregelmatige hartslag,
• duizeligheid,
• koud hebben,
• zwakte, en
• vermoeidheid

Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.

De meest voorkomende bijwerkingen van Glucovance zijn:

• lage bloedsuikerspiegel,
• misselijkheid,
• diarree,
• maagklachten, en
• hoofdpijn

Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Glucovance. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.

Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.

OMSCHRIJVING

GLUCOVANCE® (Glyburide en Metformine HCl)-tabletten bevatten 2 orale antihyperglykemische geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van type 2-diabetes, glyburide en metforminehydrochloride.

Glyburide is een oraal antihyperglycemisch geneesmiddel uit de klasse van sulfonylureumderivaten. De chemische naam voor glyburide is 1-[[p-[2-(5-chloor-o-anisamido)ethyl]fenyl]sulfonyl]-3-cyclohexylureum. Glyburide is een witte tot gebroken witte kristallijne verbinding met de molecuulformule C23H28ClN3O5S en een molecuulgewicht van 494,01. Het glyburide dat in GLUCOVANCE 5 mg wordt gebruikt, heeft een deeltjesgrootteverdeling van 25% ondermaatwaarde niet meer dan 6 m, 50% ondermaatwaarde niet meer dan 7 tot 10 m en 75% ondermaatwaarde niet meer dan 21 m. De structuurformule is hieronder weergegeven.

Metforminehydrochloride is een oraal antihyperglycemisch geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van type 2-diabetes. Metforminehydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide monohydrochloride) is chemisch of farmacologisch niet verwant aan sulfonylureumderivaten, thiazolidinedionen of α-glucosidaseremmers. Het is een witte tot gebroken witte kristallijne verbinding met de molecuulformule C4H12ClN5 (monohydrochloride) en een molecuulgewicht van 165,63. Metforminehydrochloride is vrij oplosbaar in water en is praktisch onoplosbaar in aceton, ether en chloroform. De pKa van metformine is 12,4. De pH van een 1% waterige oplossing van metforminehydrochloride is 6,68. De structuurformule is als volgt:

GLUCOVANCE 500 mg is beschikbaar voor orale toediening in tabletten die 1,25 mg glyburide met 250 mg metforminehydrochloride, 2,5 mg glyburide met 500 mg metforminehydrochloride en 5 mg glyburide met 500 mg metforminehydrochloride bevatten. Bovendien bevat elke tablet de volgende inactieve ingrediënten: microkristallijne cellulose, povidon, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat. De tabletten zijn filmomhuld, wat zorgt voor kleurdifferentiatie.

INDICATIES

GLUCOVANCE (Glyburide en Metformine HCl) tabletten zijn geïndiceerd als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle te verbeteren bij volwassenen met type 2 diabetes mellitus.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Algemene Overwegingen

De dosering van GLUCOVANCE moet individueel worden bepaald op basis van zowel werkzaamheid als tolerantie, waarbij de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van 20 mg glyburide/2000 mg metformine niet wordt overschreden. GLUCOVANCE moet bij de maaltijd worden gegeven en moet worden gestart met een lage dosis, met geleidelijke dosisverhoging zoals hieronder beschreven, om hypoglykemie (grotendeels als gevolg van glyburide) te voorkomen, GI-bijwerkingen (grotendeels als gevolg van metformine) te verminderen en bepaling van de de minimale effectieve dosis voor een adequate controle van de bloedglucose voor de individuele patiënt.

Bij de initiële behandeling en tijdens dosistitratie moet een geschikte bloedglucosecontrole worden gebruikt om de therapeutische respons op GLUCOVANCE 2,50 mg te bepalen en om de minimale effectieve dosis voor de patiënt te bepalen. Daarna moet het HbA1c met tussenpozen van ongeveer 3 maanden worden gemeten om de effectiviteit van de therapie te beoordelen. Het therapeutische doel bij alle patiënten met type 2-diabetes is om FPG, PPG en HbA1c te verlagen tot normaal of zo normaal mogelijk. Idealiter zou de respons op de therapie moeten worden geëvalueerd met behulp van HbA (geglycosyleerde hemoglobine), wat een betere indicator is voor glykemische controle op lange termijn dan alleen FPG.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin specifiek de veiligheid en werkzaamheid zijn onderzocht van het overschakelen op de behandeling met GLUCOVANCE 400 mg bij patiënten die gelijktijdig glyburide (of een ander sulfonylureumderivaat) plus metformine gebruiken. Bij dergelijke patiënten kunnen veranderingen in de glykemische controle optreden, waarbij hyperglykemie of hypoglykemie mogelijk is. Elke verandering in de behandeling van type 2-diabetes moet met zorg en passende controle worden uitgevoerd.

GLUCOVANCE bij patiënten met onvoldoende glycemische controle over dieet en lichaamsbeweging

Aanbevolen startdosering: 1,25 mg/250 mg een- of tweemaal daags bij de maaltijd.

Voor patiënten met type 2-diabetes bij wie de hyperglykemie niet bevredigend kan worden behandeld met alleen dieet en lichaamsbeweging, is de aanbevolen startdosering van GLUCOVANCE 400 mg 1,25 mg/250 mg eenmaal daags bij een maaltijd. Als initiële therapie bij patiënten met baseline HbA1c > 9% of een FPG > 200 mg/dL, kan een startdosering van GLUCOVANCE 1,25 mg/250 mg tweemaal daags bij de ochtend- en avondmaaltijd worden gebruikt. Dosisverhogingen dienen elke 2 weken te worden verhoogd in stappen van 1,25 mg/250 mg per dag tot de minimale effectieve dosis die nodig is om een adequate controle van de bloedglucose te bereiken. In klinische onderzoeken met GLUCOVANCE als initiële therapie was er geen ervaring met totale dagelijkse doses > 10 mg/2000 mg per dag. GLUCOVANCE 5 mg/500 mg mag niet worden gebruikt als initiële therapie vanwege een verhoogd risico op hypoglykemie.

GLUCOVANCE 500 mg Gebruik bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op een sulfonylureumderivaat en/of metformine

Aanbevolen startdosering: 2,5 mg/500 mg of 5 mg/500 mg tweemaal daags bij de maaltijd.

Voor patiënten die niet voldoende onder controle zijn met glyburide (of een ander sulfonylureumderivaat) of metformine alleen, is de aanbevolen startdosering van GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg of 5 mg/500 mg tweemaal daags bij de ochtend- en avondmaaltijden. Om hypoglykemie te voorkomen, mag de startdosis van GLUCOVANCE 2,50 mg niet hoger zijn dan de dagelijkse dosis glyburide of metformine die al wordt ingenomen. De dagelijkse dosis moet worden getitreerd in stappen van niet meer dan 5 mg/500 mg tot de minimale effectieve dosis om een adequate controle van de bloedglucose te bereiken of tot een maximale dosis van 20 mg/2000 mg per dag.

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met een combinatietherapie van glyburide (of een ander sulfonylureumderivaat) plus metformine, mag de startdosis, indien overgeschakeld op GLUCOVANCE, niet hoger zijn dan de dagelijkse dosis glyburide (of een equivalente dosis van een ander sulfonylureumderivaat) en metformine die al wordt ingenomen. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hypoglykemie na een dergelijke overschakeling en de dosis GLUCOVANCE moet worden getitreerd zoals hierboven beschreven om een adequate controle van de bloedglucose te bereiken.

Toevoeging van thiazolidinedionen aan GLUCOVANCE-therapie

Voor patiënten die niet voldoende onder controle zijn met GLUCOVANCE, kan een thiazolidinedion worden toegevoegd aan de behandeling met GLUCOVANCE 400 mg. Wanneer een thiazolidinedion wordt toegevoegd aan de GLUCOVANCE-therapie, kan de huidige dosis GLUCOVANCE 500 mg worden voortgezet en kan het thiazolidinedion worden gestart met de aanbevolen startdosis. Voor patiënten die aanvullende glykemische controle nodig hebben, kan de dosis van het thiazolidinedion worden verhoogd op basis van het aanbevolen titratieschema. De verhoogde glykemische controle die kan worden bereikt met GLUCOVANCE plus een thiazolidinedion kan op elk moment van de dag de kans op hypoglykemie vergroten. Bij patiënten die hypoglykemie ontwikkelen wanneer ze GLUCOVANCE 5 mg en een thiazolidinedion krijgen, moet worden overwogen de dosis van de glyburide-component van GLUCOVANCE te verlagen. Zoals klinisch gerechtvaardigd, moet ook worden overwogen de dosering van de andere componenten van het antidiabetische regime aan te passen.

Patiënten die Colesevelam . krijgen

Wanneer colesevelam gelijktijdig wordt toegediend met glyburide, worden de maximale plasmaconcentratie en de totale blootstelling aan glyburide verminderd. Daarom moet GLUCOVANCE ten minste 4 uur vóór colesevelam worden toegediend.

Specifieke patiëntenpopulaties

GLUCOVANCE wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap. De initiële en onderhoudsdosering van GLUCOVANCE dient conservatief te zijn bij patiënten op hoge leeftijd, vanwege de mogelijkheid van een verminderde nierfunctie bij deze populatie. Elke dosisaanpassing vereist een zorgvuldige beoordeling van de nierfunctie. Over het algemeen dienen oudere, verzwakte en ondervoede patiënten niet te worden getitreerd tot de maximale dosis GLUCOVANCE om het risico op hypoglykemie te vermijden. Controle van de nierfunctie is noodzakelijk om te helpen bij de preventie van metformine-geassocieerde lactaatacidose, vooral bij ouderen. (Zien WAARSCHUWINGEN .)

HOE GELEVERD

GLUCOVANCE® (Glyburide en Metformine HCl) tabletten

GLUCOVANTIE 1,25 mg/250 mg tablet is een lichtgele, capsulevormige, schuin aflopende, biconvexe, filmomhulde tablet met “ GBS ” ingeslagen aan één kant en “ 6072 ” ingeslagen aan de andere kant.

GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg tablet is een lichtoranje, capsulevormige, schuin aflopende, biconvexe, filmomhulde tablet met “ GBS ” ingeslagen aan één kant en “ 6073 ” ingeslagen aan de andere kant.

GLUCOVANTIE 5 mg/500 mg tablet is een gele, capsulevormige, schuin aflopende, biconvexe, filmomhulde tablet met “ GBS ” ingeslagen aan één kant en “ 6074 ” ingeslagen aan de andere kant.

Opslag

Bewaren bij temperaturen tot 25°C (77°F). [Zien USP-gecontroleerde kamertemperatuur .]

Doseer in lichtbestendige containers.

Gedistribueerd door: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 VS 1158884A7. Rev okt 2013

BIJWERKINGEN

GLUCOVANCE

In dubbelblinde klinische onderzoeken met GLUCOVANCE 2,50 mg als initiële therapie of als tweedelijnstherapie, kregen in totaal 642 patiënten GLUCOVANCE 2,50 mg, 312 kregen metforminetherapie, 324 kregen glyburidetherapie en 161 kregen placebo. Het percentage patiënten dat voorvallen meldt en de soorten bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken met GLUCOVANCE (alle sterkten) als initiële therapie en tweedelijnstherapie staan vermeld in Tabel 6.

In een gecontroleerd klinisch onderzoek met rosiglitazon versus placebo bij patiënten die werden behandeld met GLUCOVANCE (n=365), kregen 181 patiënten GLUCOVANCE 5 mg met rosiglitazon en 184 patiënten kregen GLUCOVANCE met placebo.

Oedeem werd gemeld bij 7,7% (14/181) van de met rosiglitazon behandelde patiënten vergeleken met 2,2% (4/184) van de met placebo behandelde patiënten. Een gemiddelde gewichtstoename van 3 kg werd waargenomen bij met rosiglitazon behandelde patiënten.

Disulfiram-achtige reacties zijn zeer zelden gemeld bij patiënten die werden behandeld met glyburidetabletten.

Hypoglykemie

In gecontroleerde klinische onderzoeken met GLUCOVANCE 5 mg waren er geen hypoglykemische episodes die medische interventie en/of farmacologische therapie vereisten; alle gebeurtenissen werden beheerd door de patiënten. De incidentie van gemelde symptomen van hypoglykemie (zoals duizeligheid, beverigheid, zweten en honger) in het initiële therapieonderzoek van GLUCOVANCE 2,50 mg is samengevat in Tabel 7. De frequentie van hypoglykemische symptomen bij patiënten die behandeld werden met GLUCOVANCE 1,25 mg/250 mg was het hoogst bij patiënten met een baseline HbA1c 8%. Voor patiënten met een baseline HbA1c tussen 8% en 11% die werden behandeld met GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg als initiële therapie, was de frequentie van hypoglykemische symptomen 30% tot 35%. Als tweedelijnsbehandeling bij patiënten die onvoldoende onder controle waren met alleen sulfonylureumderivaat, kreeg ongeveer 6,8% van alle patiënten die met GLUCOVANCE 2,50 mg werden behandeld, hypoglykemische symptomen. Wanneer rosiglitazon werd toegevoegd aan de behandeling met GLUCOVANCE 2,50 mg, rapporteerde 22% van de patiënten 1 of meer glucosemetingen met een vingerprik van ≤ 50 mg/dl vergeleken met 3,3% van de met placebo behandelde patiënten. Alle hypoglykemische voorvallen werden behandeld door de patiënten en slechts 1 patiënt stopte voor hypoglykemie. (Zien PREVENTIEVE MAATREGELEN : Algemeen : Toevoeging van thiazolidinedionen aan GLUCOVANCE-therapie .)

Gastro-intestinale reacties

De incidentie van gastro-intestinale (GI) bijwerkingen (diarree, misselijkheid/braken en buikpijn) in het initiële therapieonderzoek is samengevat in Tabel 7. In alle GLUCOVANCE 500 mg-onderzoeken waren GI-symptomen de meest voorkomende bijwerkingen met GLUCOVANCE 400 mg en waren frequenter bij hogere doseringen.

In gecontroleerde onderzoeken stopte

In postmarketingmeldingen kunnen in zeldzame gevallen cholestatische geelzucht en hepatitis voorkomen, die zich kunnen ontwikkelen tot leverfalen; GLUCOVANCE 5 mg moet worden stopgezet als dit gebeurt.

DRUG-INTERACTIES

GLUCOVANCE

Bepaalde geneesmiddelen hebben de neiging om hyperglykemie te veroorzaken en kunnen leiden tot verlies van bloedglucoseregulatie. Deze geneesmiddelen omvatten thiaziden en andere diuretica, corticosteroïden, fenothiazinen, schildklierproducten, oestrogenen, orale anticonceptiva, fenytoïne, nicotinezuur, sympathicomimetica, calciumkanaalblokkerende geneesmiddelen en isoniazide. Wanneer dergelijke geneesmiddelen worden toegediend aan een patiënt die GLUCOVANCE 400 mg krijgt, moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op verlies van bloedglucoseregulatie. Wanneer dergelijke geneesmiddelen worden stopgezet bij een patiënt die GLUCOVANCE krijgt, moet de patiënt nauwlettend worden geobserveerd op hypoglykemie. Metformine is verwaarloosbaar gebonden aan plasma-eiwitten en heeft daarom minder kans op interactie met sterk eiwitgebonden geneesmiddelen zoals salicylaten, sulfonamiden, chlooramfenicol en probenecide in vergelijking met sulfonylureumderivaten, die in hoge mate aan serumeiwitten worden gebonden.

Glyburide

De hypoglycemische werking van sulfonylureumderivaten kan worden versterkt door bepaalde geneesmiddelen, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire middelen en andere geneesmiddelen die sterk eiwitgebonden zijn, salicylaten, sulfonamiden, chlooramfenicol, probenecide, coumarines, monoamineoxidaseremmers en bèta-adrenerge blokkers. Wanneer dergelijke geneesmiddelen worden toegediend aan een patiënt die GLUCOVANCE krijgt, moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op hypoglykemie. Wanneer dergelijke geneesmiddelen worden stopgezet bij een patiënt die GLUCOVANCE 2,50 mg krijgt, moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op verlies van bloedglucoseregulatie.

Een verhoogd risico op leverenzymverhogingen werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig glyburide met bosentan kregen. Daarom is gelijktijdige toediening van GLUCOVANCE en bosentan gecontra-indiceerd.

Er is melding gemaakt van een mogelijke interactie tussen glyburide en ciprofloxacine, een fluorochinolon-antibioticum, wat resulteert in een versterking van de hypoglykemische werking van glyburide. Het mechanisme voor deze interactie is niet bekend.

Er is melding gemaakt van een mogelijke interactie tussen orale miconazol en orale bloedglucoseverlagende middelen die tot ernstige hypoglykemie kan leiden. Of deze interactie ook optreedt met de intraveneuze, topische of vaginale preparaten van miconazol is niet bekend.

Colesevelam: Gelijktijdige toediening van colesevelam en glyburide resulteerde in verlagingen van de AUC en Cmax van glyburide van respectievelijk 32% en 47%. De verlagingen van de AUC en Cmax van glyburide waren respectievelijk 20% en 15% bij toediening 1 uur van tevoren, en veranderden niet significant (respectievelijk -7% en 4%) bij toediening 4 uur vóór colesevelam.

Metforminehydrochloride

furosemide

Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige dosis metformine-furosemide bij gezonde proefpersonen toonde aan dat de farmacokinetische parameters van beide verbindingen werden beïnvloed door gelijktijdige toediening. Furosemide verhoogde de Cmax van metformine in plasma en in het bloed met 22% en de AUC in het bloed met 15%, zonder enige significante verandering in de renale klaring van metformine. Bij toediening met metformine waren de Cmax en AUC van furosemide respectievelijk 31% en 12% kleiner dan wanneer alleen toegediend, en de terminale halfwaardetijd was met 32% verminderd, zonder enige significante verandering in de renale klaring van furosemide. Er is geen informatie beschikbaar over de interactie van metformine en furosemide bij gelijktijdige toediening.

Nifedipine

Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige dosis metformine en nifedipine bij normale gezonde vrijwilligers toonde aan dat gelijktijdige toediening van nifedipine de plasmametformine Cmax en AUC met respectievelijk 20% en 9% verhoogde en de hoeveelheid die in de urine werd uitgescheiden, verhoogde. Tmax en halfwaardetijd werden niet beïnvloed. Nifedipine lijkt de absorptie van metformine te verbeteren. Metformine had minimale effecten op nifedipine.

Kationische geneesmiddelen

Kationische geneesmiddelen (bijv. amiloride, digoxine, morfine, procaïnamide, kinidine, kinine, ranitidine, triamtereen, trimethoprim of vancomycine) die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie, hebben theoretisch het potentieel voor interactie met metformine door te concurreren voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen. Een dergelijke interactie tussen metformine en orale cimetidine is waargenomen bij normale gezonde vrijwilligers in zowel enkelvoudige als meervoudige dosis, metformine-cimetidine geneesmiddelinteractiestudies, met een 60% toename van de piekconcentraties in het plasma en volbloed van metformine en een toename van 40% in het plasma. en volbloed metformine AUC. Er was geen verandering in de eliminatiehalfwaardetijd in het onderzoek met een enkele dosis. Metformine had geen effect op de farmacokinetiek van cimetidine. Hoewel dergelijke interacties theoretisch blijven (behalve voor cimetidine), wordt zorgvuldige monitoring van de patiënt en dosisaanpassing van GLUCOVANCE en/of het interfererende geneesmiddel aanbevolen bij patiënten die kationische geneesmiddelen gebruiken die worden uitgescheiden via het proximale renale tubulaire secretiesysteem.

Ander

Bij gezonde vrijwilligers werd de farmacokinetiek van metformine en propranolol en metformine en ibuprofen niet beïnvloed bij gelijktijdige toediening in interactiestudies met enkelvoudige doses.

WAARSCHUWINGEN

Metforminehydrochloride

SPECIALE WAARSCHUWING OVER VERHOOGD RISICO OP CARDIOVASCULAIRE STERFTE

Er is gemeld dat de toediening van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen gepaard gaat met een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit in vergelijking met behandeling met alleen een dieet of een dieet plus insuline. Deze waarschuwing is gebaseerd op de studie die is uitgevoerd door het University Group Diabetes Program (UGDP), een prospectieve klinische studie op lange termijn die is ontworpen om de effectiviteit van glucoseverlagende geneesmiddelen te evalueren bij het voorkomen of vertragen van vasculaire complicaties bij patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes. De studie omvatte 823 patiënten die willekeurig werden toegewezen aan 1 van de 4 behandelingsgroepen (Diabetes 19 (Suppl. 2): 747-830, 1970).

UGDP rapporteerde dat patiënten die gedurende 5 tot 8 jaar werden behandeld met een dieet plus een vaste dosis tolbutamide (1,5 g per dag) een cardiovasculaire mortaliteit hadden die ongeveer 2,5 keer zo hoog was als die van patiënten die alleen met een dieet werden behandeld. Er werd geen significante toename van de totale mortaliteit waargenomen, maar het gebruik van tolbutamide werd gestaakt op basis van de toename van de cardiovasculaire mortaliteit, waardoor de kans voor het onderzoek om een toename van de totale mortaliteit aan te tonen, werd beperkt. Ondanks controverse over de interpretatie van deze resultaten, bieden de bevindingen van de UGDP-studie een adequate basis voor deze waarschuwing. De patiënt moet worden geïnformeerd over de mogelijke risico's en voordelen van glyburide en over alternatieve therapieën.

Hoewel slechts 1 geneesmiddel in de klasse van sulfonylureumderivaten (tolbutamide) in deze studie werd opgenomen, is het vanuit veiligheidsoogpunt verstandig om te overwegen dat deze waarschuwing ook van toepassing kan zijn op andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen in deze klasse, gezien hun sterke overeenkomsten in werkingsmechanisme en chemische structuur.

PREVENTIEVE MAATREGELEN

Algemeen

Macrovasculaire resultaten

Er zijn geen klinische onderzoeken geweest die overtuigend bewijs van macrovasculaire risicovermindering met GLUCOVANCE 5 mg of een ander antidiabetisch geneesmiddel hebben aangetoond.

GLUCOVANCE

Hypoglykemie

GLUCOVANCE 400 mg kan hypoglykemie of hypoglykemische symptomen veroorzaken, daarom zijn een juiste patiëntselectie, dosering en instructies belangrijk om mogelijke hypoglykemische episodes te voorkomen. Het risico op hypoglykemie is groter wanneer de calorie-inname te laag is, wanneer zware inspanning niet wordt gecompenseerd door caloriesuppletie of bij gelijktijdig gebruik met andere glucoseverlagende middelen of ethanol. Nier- of leverinsufficiëntie kan verhoogde geneesmiddelspiegels van zowel glyburide als metforminehydrochloride veroorzaken, en de leverinsufficiëntie kan ook de gluconeogene capaciteit verminderen, die beide het risico op hypoglykemische reacties verhogen. Oudere, verzwakte of ondervoede patiënten en patiënten met bijnier- of hypofyse-insufficiëntie of alcoholintoxicatie zijn bijzonder vatbaar voor hypoglykemische effecten. Hypoglykemie kan moeilijk te herkennen zijn bij ouderen en mensen die bèta-adrenerge blokkers gebruiken.

Glyburide

Hemolytische anemie

Behandeling van patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie met sulfonylureumderivaten kan leiden tot hemolytische anemie. Omdat GLUCOVANCE 400 mg tot de klasse van sulfonylureumderivaten behoort, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met G6PD-deficiëntie en moet een alternatief voor niet-sulfonylureumderivaten worden overwogen. In postmarketingrapporten is hemolytische anemie ook gemeld bij patiënten die geen G6PD-deficiëntie hadden.

Metforminehydrochloride

Monitoring van de nierfunctie

Van metformine is bekend dat het grotendeels door de nieren wordt uitgescheiden, en het risico op accumulatie van metformine en lactaatacidose neemt toe met de mate van verminderde nierfunctie. Daarom mogen patiënten met serumcreatininespiegels boven de bovengrens van normaal voor hun leeftijd geen GLUCOVANCE krijgen. Bij patiënten met gevorderde leeftijd moet GLUCOVANCE 400 mg zorgvuldig worden getitreerd om de minimale dosis voor een adequaat glykemisch effect vast te stellen, omdat veroudering gepaard gaat met een verminderde nierfunctie. Bij oudere patiënten, met name patiënten ≥ 80 jaar, dient de nierfunctie regelmatig te worden gecontroleerd en in het algemeen dient GLUCOVANCE 2,50 mg niet te worden getitreerd tot de maximale dosis (zie WAARSCHUWINGEN en DOSERING EN ADMINISTRATIE ). Vóór aanvang van de behandeling met GLUCOVANCE 2,50 mg en daarna ten minste eenmaal per jaar, moet de nierfunctie worden beoordeeld en als normaal worden geverifieerd. Bij patiënten bij wie de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis wordt verwacht, moet de nierfunctie vaker worden beoordeeld en moet GLUCOVANCE worden gestaakt als er aanwijzingen zijn voor een nierfunctiestoornis.

Gebruik van gelijktijdige medicatie die de nierfunctie of de aanleg van metformine kan beïnvloeden

Gelijktijdige medicatie(s) die de nierfunctie kunnen beïnvloeden of kunnen resulteren in een significante hemodynamische verandering of die de dispositie van metformine kunnen verstoren, zoals kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (zie DRUG-INTERACTIES ), moet met voorzichtigheid worden gebruikt.

Radiologische onderzoeken waarbij gebruik wordt gemaakt van intravasculaire jodiumhoudende contrastmaterialen (bijvoorbeeld intraveneus urogram, intraveneuze cholangiografie, angiografie en computertomografie (CT)-scans met intravasculaire contrastmaterialen)

Intravasculaire contrastonderzoeken met gejodeerde materialen kunnen leiden tot acute verandering van de nierfunctie en zijn in verband gebracht met lactaatacidose bij patiënten die metformine krijgen (zie CONTRA-INDICATIES ). Daarom moet bij patiënten bij wie een dergelijk onderzoek is gepland, GLUCOVANCE 400 mg tijdelijk worden stopgezet op het moment van of voorafgaand aan de procedure, en 48 uur na de procedure worden onderbroken en pas worden hervat nadat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en blijkt te zijn normaal.

Hypoxische toestanden

Cardiovasculaire collaps (shock) door welke oorzaak dan ook, acuut congestief hartfalen, acuut myocardinfarct en andere aandoeningen die worden gekenmerkt door hypoxemie zijn in verband gebracht met lactaatacidose en kunnen ook prerenale azotemie veroorzaken. Wanneer dergelijke voorvallen optreden bij patiënten die worden behandeld met GLUCOVANCE 2,50 mg, moet het geneesmiddel onmiddellijk worden stopgezet.

Chirurgische procedures

De behandeling met GLUCOVANCE 400 mg moet tijdelijk worden gestaakt voor elke chirurgische ingreep (behalve kleine ingrepen die niet gepaard gaan met beperkte inname van voedsel en vloeistoffen) en mag niet worden hervat totdat de orale inname van de patiënt is hervat en de nierfunctie als normaal is beoordeeld.

Alcoholinname

Van alcohol is bekend dat het het effect van metformine op het lactaatmetabolisme versterkt. Patiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor overmatige alcoholconsumptie, acuut of chronisch, terwijl ze GLUCOVANCE krijgen. Vanwege het effect op de gluconeogene capaciteit van de lever, kan alcohol ook het risico op hypoglykemie verhogen.

Verminderde leverfunctie

Aangezien een verminderde leverfunctie in verband is gebracht met sommige gevallen van lactaatacidose, dient GLUCOVANCE 500 mg in het algemeen te worden vermeden bij patiënten met klinische of laboratoriumgegevens van leverziekte.

Vitamine B12-niveaus

In gecontroleerde klinische onderzoeken met metformine met een duur van 29 weken, werd bij ongeveer 7% van de patiënten een daling tot subnormale niveaus van voorheen normale serum vitamine B12 waargenomen, zonder klinische manifestaties. Een dergelijke afname, mogelijk als gevolg van interferentie met de B12-absorptie door het B12-intrinsieke factorcomplex, gaat echter zeer zelden gepaard met anemie en lijkt snel omkeerbaar te zijn bij stopzetting van metformine- of vitamine B-suppletie. Bij patiënten die metformine gebruiken, wordt geadviseerd om jaarlijks hematologische parameters te meten en eventuele zichtbare afwijkingen moeten naar behoren worden onderzocht en behandeld (zie PREVENTIEVE MAATREGELEN : Laboratorium testen ).

Bepaalde personen (die met onvoldoende vitamine B12- of calciuminname of -absorptie) lijken vatbaar te zijn voor het ontwikkelen van subnormale vitamine B12-spiegels. Bij deze patiënten kunnen routinematige serumvitamine B12-metingen met tussenpozen van 2 tot 3 jaar nuttig zijn.

Verandering in klinische status van patiënten met eerder gecontroleerde diabetes type 2

Een patiënt met type 2-diabetes die voorheen goed onder controle was met metformine en die laboratoriumafwijkingen of klinische ziekte ontwikkelt (vooral vage en slecht gedefinieerde ziekte) moet onmiddellijk worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose. Evaluatie moet serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en, indien geïndiceerd, bloed-pH, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels omvatten. Als acidose van een van beide vormen optreedt, moet GLUCOVANCE onmiddellijk worden gestopt en moeten andere passende corrigerende maatregelen worden genomen (zie ook: WAARSCHUWINGEN ).

Toevoeging van thiazolidinedionen aan GLUCOVANCE 500 mg therapie

Hypoglykemie

Patiënten die GLUCOVANCE 2,50 mg in combinatie met een thiazolidinedion krijgen, lopen mogelijk risico op hypoglykemie.

Gewichtstoename

Gewichtstoename werd gezien bij toevoeging van rosiglitazon aan GLUCOVANCE 5 mg, vergelijkbaar met wat werd gerapporteerd voor behandeling met alleen thiazolidinedion.

Levereffecten

Wanneer een thiazolidinedion wordt gebruikt in combinatie met GLUCOVANCE 2,50 mg, moeten de leverfunctietesten periodiek worden gecontroleerd in overeenstemming met de aanbevelingen op het etiket voor het thiazolidinedion.

Informatie voor patiënten

GLUCOVANCE

Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke risico's en voordelen van GLUCOVANCE 500 mg en alternatieve therapievormen. Ze moeten ook worden geïnformeerd over het belang van het opvolgen van dieetinstructies; een regelmatig oefenprogramma; en regelmatig testen van bloedglucose, geglycosyleerde hemoglobine, nierfunctie en hematologische parameters.

De risico's van lactaatacidose geassocieerd met metforminetherapie, de symptomen en aandoeningen die predisponeren voor de ontwikkeling ervan, zoals vermeld in de rubrieken WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN, moeten aan patiënten worden uitgelegd. Patiënten moeten worden geadviseerd om onmiddellijk te stoppen met GLUCOVANCE en onmiddellijk hun arts op de hoogte te stellen als onverklaarbare hyperventilatie, myalgie, malaise, ongewone slaperigheid of andere niet-specifieke symptomen optreden. Als een patiënt eenmaal gestabiliseerd is op een dosisniveau van GLUCOVANCE, is het onwaarschijnlijk dat gastro-intestinale symptomen, die vaak voorkomen bij het starten van de behandeling met metformine, geneesmiddelgerelateerd zijn. Later optreden van gastro-intestinale symptomen kan te wijten zijn aan lactaatacidose of een andere ernstige ziekte.

De risico's van hypoglykemie, de symptomen en behandeling ervan, en aandoeningen die vatbaar zijn voor de ontwikkeling ervan, moeten worden uitgelegd aan patiënten en verantwoordelijke familieleden.

Patiënten moeten worden geadviseerd om overmatige alcoholconsumptie, acuut of chronisch, te vermijden tijdens het gebruik van GLUCOVANCE. (Zien PATINTINFORMATIE afgedrukt onderstaand.)

Laboratorium testen

Er moeten periodieke nuchtere bloedglucose- (FBG)- en HbA1c-metingen worden uitgevoerd om de therapeutische respons te controleren.

Initiële en periodieke controle van hematologische parameters (bijv. hemoglobine/hematocriet en rode bloedcel-indexen) en nierfunctie (serumcreatinine) moet worden uitgevoerd, ten minste op jaarbasis. Hoewel megaloblastaire anemie zelden is waargenomen bij behandeling met metformine, moet vitamine B12-tekort worden uitgesloten als dit wordt vermoed.

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met de gecombineerde producten in GLUCOVANCE. De volgende gegevens zijn gebaseerd op bevindingen in onderzoeken die met de afzonderlijke producten zijn uitgevoerd.

Glyburide

Studies bij ratten met alleen glyburide in doses tot 300 mg/kg/dag (ongeveer 145 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens [MRHD] van 20 mg voor de glyburide-component van GLUCOVANCE 5 mg op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak) gedurende 18 maanden onthulden geen kankerverwekkende effecten. In een 2 jaar durende oncogeniciteitsstudie van glyburide bij muizen was er geen bewijs van behandelingsgerelateerde tumoren.

Er was geen bewijs van mutageen potentieel van glyburide alleen in de volgende in-vitrotests: Salmonella-microsoomtest (Ames-test) en in de DNA-schade/alkalische elutietest.

Metforminehydrochloride

Langdurige carcinogeniteitsstudies werden uitgevoerd met alleen metformine bij ratten (doseringsduur van 104 weken) en muizen (doseringsduur van 91 weken) in doses tot en met respectievelijk 900 mg/kg/dag en 1500 mg/kg/dag. Deze doses zijn beide ongeveer 4 keer de MRHD-dosis van 2000 mg van de metforminecomponent van GLUCOVANCE 400 mg op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak. Er werd geen bewijs van carcinogeniteit met alleen metformine gevonden bij mannelijke of vrouwelijke muizen. Evenzo werd er geen tumorverwekkend potentieel waargenomen met alleen metformine bij mannelijke ratten. Er was echter een verhoogde incidentie van goedaardige stromale baarmoederpoliepen bij vrouwelijke ratten die werden behandeld met alleen 900 mg/kg/dag metformine.

Er was geen bewijs van een mutageen potentieel van metformine alleen in de volgende in-vitrotests: Ames-test (S. typhimurium), genmutatietest (muizenlymfoomcellen) of chromosomale aberratietest (menselijke lymfocyten). Resultaten in de in vivo micronucleustest bij muizen waren ook negatief.

De vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine alleen wanneer het werd toegediend in doses tot 600 mg/kg/dag, wat ongeveer 3 keer de MRHD-dosis is van de metforminecomponent van GLUCOVANCE 400 mg op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak.

Zwangerschap

Teratogene effecten

Zwangerschap Categorie B

Recente informatie suggereert sterk dat abnormale bloedglucosespiegels tijdens de zwangerschap geassocieerd zijn met een hogere incidentie van aangeboren afwijkingen. De meeste deskundigen raden aan om tijdens de zwangerschap insuline te gebruiken om de bloedglucose zo normaal mogelijk te houden. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de respons bij de mens, mag GLUCOVANCE 400 mg niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit duidelijk nodig is. (Zie onder.)

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen met GLUCOVANCE of de afzonderlijke componenten ervan. Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met de gecombineerde producten in GLUCOVANCE. De volgende gegevens zijn gebaseerd op bevindingen in onderzoeken die met de afzonderlijke producten zijn uitgevoerd.

Glyburide

Er werden reproductieonderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen met doses tot 500 maal de MRHD-dosis van 20 mg van de glyburide-component van GLUCOVANCE 500 mg op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak en er werden geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus als gevolg van glyburide.

Metforminehydrochloride

Metformine alleen was niet teratogeen bij ratten of konijnen bij doses tot 600 mg/kg/dag. Dit komt overeen met een blootstelling van ongeveer 2 en 6 keer de MRHD-dosis van 2000 mg van de metforminecomponent van GLUCOVANCE 500 mg op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak voor respectievelijk ratten en konijnen. Bepaling van foetale concentraties toonde een gedeeltelijke placentaire barrière voor metformine aan.

Nietteratogene effecten

Langdurige ernstige hypoglykemie (4-10 dagen) is gemeld bij pasgeborenen van moeders die op het moment van de bevalling een sulfonylureumderivaat kregen. Dit is vaker gemeld bij het gebruik van middelen met verlengde halfwaardetijden. Het wordt niet aanbevolen om GLUCOVANCE 400 mg te gebruiken tijdens de zwangerschap. Als het echter wordt gebruikt, moet GLUCOVANCE ten minste 2 weken voor de verwachte leveringsdatum worden stopgezet. (Zien Zwangerschap : Teratogene effecten : Zwangerschap Categorie B .)

Moeders die borstvoeding geven

Hoewel het niet bekend is of glyburide in de moedermelk wordt uitgescheiden, is bekend dat sommige sulfonylureumderivaten in de moedermelk worden uitgescheiden. Studies bij zogende ratten tonen aan dat metformine wordt uitgescheiden in de melk en niveaus bereikt die vergelijkbaar zijn met die in plasma. Soortgelijke onderzoeken zijn niet uitgevoerd bij moeders die borstvoeding geven. Omdat de kans op hypoglykemie bij zuigelingen kan bestaan, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat GLUCOVANCE moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder. Als GLUCOVANCE wordt stopgezet en als een dieet alleen niet voldoende is om de bloedglucose onder controle te houden, moet insulinetherapie worden overwogen.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van GLUCOVANCE 500 mg werden geëvalueerd in een actief gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek van 26 weken waarbij in totaal 167 pediatrische patiënten (in de leeftijd van 9-16 jaar) met type 2-diabetes betrokken waren. GLUCOVANCE 500 mg bleek statistisch niet superieur te zijn aan metformine of glyburide met betrekking tot het verlagen van HbA1c vanaf baseline (zie tabel 5). Er werden in deze studie geen onverwachte veiligheidsbevindingen geassocieerd met GLUCOVANCE 2,50 mg.

Geriatrisch gebruik

Van de 642 patiënten die GLUCOVANCE kregen in dubbelblinde klinische onderzoeken, was 23,8% 65 jaar en ouder, terwijl 2,8% 75 jaar en ouder was. Van de 1302 patiënten die GLUCOVANCE 500 mg kregen in open-label klinische onderzoeken, was 20,7% 65 jaar en ouder, terwijl 2,5% 75 jaar en ouder was. Er werden geen algemene verschillen in werkzaamheid of veiligheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, en andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aangetoond, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.

Van metforminehydrochloride is bekend dat het grotendeels door de nieren wordt uitgescheiden en omdat het risico op ernstige bijwerkingen van het geneesmiddel groter is bij patiënten met een verminderde nierfunctie, mag GLUCOVANCE 500 mg alleen worden gebruikt bij patiënten met een normale nierfunctie (zie CONTRA-INDICATIES , WAARSCHUWINGEN , en KLINISCHE FARMACOLOGIE : Farmacokinetiek ). Omdat veroudering gepaard gaat met een verminderde nierfunctie, moet GLUCOVANCE 5 mg met voorzichtigheid worden gebruikt naarmate de leeftijd stijgt. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van de dosering en moet gebaseerd zijn op zorgvuldige en regelmatige controle van de nierfunctie. Over het algemeen dienen oudere patiënten niet te worden getitreerd tot de maximale dosis GLUCOVANCE (zie ook: WAARSCHUWINGEN en DOSERING EN ADMINISTRATIE ).

OVERDOSERING

Glyburide

Overdosering van sulfonylureumderivaten, waaronder glyburidetabletten, kan hypoglykemie veroorzaken. Milde hypoglykemische symptomen, zonder bewustzijnsverlies of neurologische bevindingen, moeten agressief worden behandeld met orale glucose en aanpassingen in de dosering van het geneesmiddel en/of maaltijdpatronen. Er moet nauwlettend toezicht worden gehouden totdat de arts er zeker van is dat de patiënt buiten gevaar is. Ernstige hypoglykemische reacties met coma, toevallen of andere neurologische stoornissen komen niet vaak voor, maar vormen medische noodgevallen die onmiddellijke ziekenhuisopname vereisen. Als hypoglykemisch coma wordt gediagnosticeerd of vermoed, moet de patiënt een snelle intraveneuze injectie van geconcentreerde (50%) glucose-oplossing krijgen. Dit moet worden gevolgd door een continue infusie van een meer verdunde (10%) glucoseoplossing met een snelheid die de bloedglucose op een niveau boven 100 mg/dL houdt. Patiënten moeten gedurende minimaal 24 tot 48 uur nauwlettend worden gevolgd, aangezien hypoglykemie kan terugkeren na schijnbaar klinisch herstel.

Metforminehydrochloride

Overdosering van metforminehydrochloride is opgetreden, inclusief inname van hoeveelheden > 50 g. Hypoglykemie werd in ongeveer 10% van de gevallen gemeld, maar er is geen causaal verband met metforminehydrochloride vastgesteld. Lactaatacidose is gemeld bij ongeveer 32% van de gevallen van overdosering met metformine (zie: WAARSCHUWINGEN ). Metformine is dialyseerbaar met een klaring tot 170 ml/min onder goede hemodynamische omstandigheden. Daarom kan hemodialyse nuttig zijn voor het verwijderen van opgehoopt geneesmiddel bij patiënten bij wie overdosering met metformine wordt vermoed.

CONTRA-INDICATIES

GLUCOVANCE 2,50 mg is gecontra-indiceerd bij patiënten met:

Nierziekte of nierdisfunctie (bijv. zoals gesuggereerd door serumcreatininespiegels ≥ 1,5 mg/dL [mannen], ≥ 1,4 mg/dL [vrouwen] of abnormale creatinineklaring) die ook het gevolg kunnen zijn van aandoeningen zoals cardiovasculaire collaps (shock) , acuut myocardinfarct en septikemie (zie WAARSCHUWINGEN en PREVENTIEVE MAATREGELEN ).

Bekende overgevoeligheid voor metforminehydrochloride of glyburide.

Acute of chronische metabole acidose, inclusief diabetische ketoacidose, met of zonder coma. Diabetische ketoacidose moet worden behandeld met insuline.

Gelijktijdige toediening van bosentan.

GLUCOVANCE 500 mg dient tijdelijk te worden gestaakt bij patiënten die radiologische onderzoeken ondergaan waarbij intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen is betrokken, omdat het gebruik van dergelijke producten kan leiden tot acute verandering van de nierfunctie. (Zie ook PREVENTIEVE MAATREGELEN .)

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

GLUCOVANCE combineert glyburide en metforminehydrochloride, 2 antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen, om de glykemische controle bij patiënten met type 2-diabetes te verbeteren.

Glyburide lijkt de bloedglucose acuut te verlagen door de afgifte van insuline uit de pancreas te stimuleren, een effect dat afhankelijk is van functionerende bètacellen in de pancreaseilandjes. Het mechanisme waarmee glyburide de bloedglucose verlaagt tijdens langdurige toediening is niet duidelijk vastgesteld. Bij chronische toediening aan patiënten met type 2-diabetes blijft het bloedglucoseverlagende effect bestaan ondanks een geleidelijke afname van de insulinesecretoire respons op het geneesmiddel. Extrapancreatische effecten kunnen een rol spelen bij het werkingsmechanisme van orale sulfonylureumderivaten.

Metforminehydrochloride is een antihyperglykemisch middel dat de glucosetolerantie verbetert bij patiënten met type 2-diabetes, door zowel basale als postprandiale plasmaglucose te verlagen. Metforminehydrochloride vermindert de glucoseproductie in de lever, vermindert de intestinale absorptie van glucose en verbetert de insulinegevoeligheid door de perifere opname en het gebruik van glucose te verhogen.

Farmacokinetiek

Absorptie en biologische beschikbaarheid

GLUCOVANCE

In onderzoeken naar biologische beschikbaarheid van GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg en 5 mg/500 mg was de gemiddelde oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve (AUC) voor de glyburidecomponent respectievelijk 18% en 7% groter dan die van de Micronase® merk glyburide gelijktijdig toegediend met metformine. De glyburide-component van GLUCOVANCE is daarom niet bio-equivalent aan Micronase®. De metforminecomponent van GLUCOVANCE 400 mg is bio-equivalent aan metformine samen met glyburide.

Na toediening van een enkele GLUCOVANCE 5 mg/500 mg tablet met ofwel een 20% glucose-oplossing of een 20% glucose-oplossing met voedsel, was er geen effect van voedsel op de Cmax en een relatief klein effect van voedsel op de AUC van het glyburide onderdeel. De Tmax voor de glyburide-component werd met voedsel verkort van 7,5 uur tot 2,75 uur in vergelijking met dezelfde tabletsterkte die nuchter werd toegediend met een 20% glucose-oplossing. De klinische betekenis van een eerdere Tmax voor glyburide na voedsel is niet bekend. Het effect van voedsel op de farmacokinetiek van de metforminecomponent was onbepaald.

Glyburide

Onderzoeken met enkelvoudige doses met Micronase®-tabletten bij normale proefpersonen tonen significante absorptie van glyburide binnen 1 uur, piekniveaus van het geneesmiddel na ongeveer 4 uur en lage maar detecteerbare niveaus na 24 uur. De gemiddelde serumspiegels van glyburide, zoals weergegeven door gebieden onder de serumconcentratie-tijdcurve, stijgen evenredig met de overeenkomstige dosisverhogingen. Er is geen bio-equivalentie vastgesteld tussen GLUCOVANCE 500 mg en glyburideproducten met één ingrediënt.

Metforminehydrochloride

De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminehydrochloride-tablet gegeven in nuchtere toestand is ongeveer 50% tot 60%. Studies met enkelvoudige orale doses van metforminetabletten van 500 mg en 1500 mg en van 850 mg tot 2550 mg geven aan dat er een gebrek aan dosisproportionaliteit is bij toenemende doses, wat eerder te wijten is aan verminderde absorptie dan aan een verandering in eliminatie. Voedsel vermindert de mate van en vertraagt de absorptie van metformine enigszins, zoals blijkt uit een ongeveer 40% lagere piekconcentratie en een 25% lagere AUC in plasma en een verlenging van 35 minuten tot de piekplasmaconcentratie na toediening van een enkelvoudige 850 mg tablet metformine met voedsel, vergeleken met dezelfde tabletsterkte die nuchter wordt toegediend. De klinische relevantie van deze dalingen is niet bekend.

Verdeling

Glyburide

Sulfonylurea-geneesmiddelen zijn in hoge mate gebonden aan serumeiwitten. Verplaatsing van eiwitbindingsplaatsen door andere geneesmiddelen kan leiden tot een verhoogde hypoglykemische werking. In vitro is de eiwitbinding die wordt vertoond door glyburide overwegend niet-ionisch, terwijl die van andere sulfonylureumderivaten (chloorpropamide, tolbutamide, tolazamide) overwegend ionisch is. Zure geneesmiddelen, zoals fenylbutazon, warfarine en salicylaten, verdringen de ionisch bindende sulfonylurea in veel grotere mate van serumeiwitten dan het niet-ionische bindende glyburide. Het is niet aangetoond dat dit verschil in eiwitbinding resulteert in minder geneesmiddelinteracties met glyburide-tabletten bij klinisch gebruik.

Metforminehydrochloride

Het schijnbare distributievolume (V/F) van metformine na enkelvoudige orale doses van 850 mg was gemiddeld 654±358 l. Metformine is verwaarloosbaar gebonden aan plasma-eiwitten. Metformine verdeelt zich in erytrocyten, hoogstwaarschijnlijk als functie van de tijd. Bij de gebruikelijke klinische doses en doseringsschema's van metformine worden de steady-state plasmaconcentraties van metformine binnen 24 tot 48 uur bereikt en zijn over het algemeen

Metabolisme en eliminatie

Glyburide

De afname van glyburide in het serum van normale gezonde personen is bifasisch; de terminale halfwaardetijd is ongeveer 10 uur. De belangrijkste metaboliet van glyburide is het 4-trans-hydroxyderivaat. Een tweede metaboliet, het 3-cis-hydroxyderivaat, komt ook voor. Deze metabolieten hebben waarschijnlijk geen significante hypoglykemische werking bij mensen, aangezien ze slechts zwak actief zijn (respectievelijk 1/400 en 1/40 als actief als glyburide) bij konijnen. Glyburide wordt uitgescheiden als metabolieten in de gal en urine, ongeveer 50% via elke route. Deze dubbele uitscheidingsroute is kwalitatief verschillend van die van andere sulfonylureumderivaten, die voornamelijk in de urine worden uitgescheiden.

Metforminehydrochloride

Intraveneuze onderzoeken met enkelvoudige doses bij normale proefpersonen tonen aan dat metformine onveranderd in de urine wordt uitgescheiden en geen levermetabolisme ondergaat (er zijn geen metabolieten vastgesteld bij mensen) noch via de gal. De renale klaring (zie tabel 1) is ongeveer 3,5 keer groter dan de creatinineklaring, wat aangeeft dat tubulaire secretie de belangrijkste eliminatieroute van metformine is. Na orale toediening wordt ongeveer 90% van het geabsorbeerde geneesmiddel binnen de eerste 24 uur via de nieren geëlimineerd, met een plasma-eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 6,2 uur. In bloed is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 17,6 uur, wat suggereert dat de erytrocytenmassa een distributiecompartiment kan zijn.

Speciale populaties

Patiënten met diabetes type 2

Onderzoeken met meerdere doses glyburide bij patiënten met type 2-diabetes tonen concentratie-tijdcurves op geneesmiddelniveau die vergelijkbaar zijn met onderzoeken met enkelvoudige doses, wat erop wijst dat er geen ophoping van geneesmiddel in weefseldepots is.

In aanwezigheid van een normale nierfunctie zijn er geen verschillen tussen de farmacokinetiek van enkelvoudige of meervoudige doses van metformine tussen patiënten met type 2-diabetes en normale proefpersonen (zie tabel 1), noch is er enige accumulatie van metformine in beide groepen bij de gebruikelijke klinische doses.

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie voor glyburide of metformine.

Nierinsufficiëntie

Er is geen informatie beschikbaar over de farmacokinetiek van glyburide bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie (op basis van de creatinineklaring) is de plasma- en bloedhalfwaardetijd van metformine verlengd en de renale klaring verlaagd in verhouding tot de afname van de creatinineklaring (zie tabel 1; zie ook WAARSCHUWINGEN ).

Geriatrie

Er is geen informatie over de farmacokinetiek van glyburide bij oudere patiënten.

Beperkte gegevens uit gecontroleerde farmacokinetische onderzoeken van metformine bij gezonde oudere proefpersonen suggereren dat de totale plasmaklaring is afgenomen, de halfwaardetijd is verlengd en de Cmax is verhoogd in vergelijking met gezonde jonge proefpersonen. Uit deze gegevens blijkt dat de verandering in de farmacokinetiek van metformine bij veroudering voornamelijk wordt verklaard door een verandering in de nierfunctie (zie tabel 1). Behandeling met metformine mag niet worden gestart bij patiënten ≥ 80 jaar, tenzij meting van de creatinineklaring aantoont dat de nierfunctie niet is verminderd.

Kindergeneeskunde

Na toediening van een enkele orale GLUCOPHAGE® (metforminehydrochloride) 500 mg tablet met voedsel, verschilden de geometrische gemiddelde Cmax en AUC van metformine

Na toediening van een enkele orale GLUCOVANCE-tablet met voedsel, verschilden de dosisgenormaliseerde geometrische gemiddelde Cmax en AUC van glyburide bij pediatrische patiënten met type 2-diabetes (11-16 jaar, n=28, gemiddeld lichaamsgewicht van 97 kg)

Geslacht

Er is geen informatie over het effect van geslacht op de farmacokinetiek van glyburide.

De farmacokinetische parameters van metformine verschilden niet significant bij proefpersonen met of zonder diabetes type 2 bij analyse naar geslacht (mannen=19, vrouwen=16). Evenzo was in gecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met type 2-diabetes het antihyperglykemische effect van metformine vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ras

Er is geen informatie beschikbaar over rasverschillen in de farmacokinetiek van glyburide.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de farmacokinetische parameters van metformine op basis van ras. In gecontroleerde klinische onderzoeken naar metformine bij patiënten met type 2-diabetes was het antihyperglykemische effect vergelijkbaar bij blanken (n=249), zwarten (n=51) en Iberiërs (n=24).

Klinische studies

Patiënten met onvoldoende glycemische controle op dieet en lichaamsbeweging alleen

In een 20 weken durende, dubbelblinde, multicenter klinische studie in de VS werden in totaal 806 drugsnaïeve patiënten met diabetes type 2 bij wie de hyperglykemie niet voldoende onder controle kon worden gebracht met alleen dieet en lichaamsbeweging (nuchtere plasmaglucose [FPG]

Behandeling met GLUCOVANCE resulteerde in een significant grotere verlaging van HbA en postprandiale plasmaglucose (PPG) in vergelijking met glyburide, metformine of placebo. Ook resulteerde de GLUCOVANCE-therapie in een grotere afname van FPG in vergelijking met glyburide, metformine of placebo, maar de verschillen met glyburide en metformine bereikten geen statistische significantie.

Veranderingen in het lipidenprofiel geassocieerd met behandeling met GLUCOVANCE 2,50 mg waren vergelijkbaar met die gezien met glyburide, metformine en placebo.

De hierboven beschreven dubbelblinde, placebogecontroleerde studie beperkte de deelname tot patiënten met HbA1c

Patiënten met onvoldoende glycemische controle op alleen sulfonylureumderivaat

In een 16 weken durende, dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie in de VS, werden in totaal 639 patiënten met type 2-diabetes die niet voldoende onder controle waren (gemiddelde baseline HbA1c 9,5%, gemiddelde baseline FPG 213 mg/dL) behandeld met ten minste de helft van de maximale dosis van een sulfonylureumderivaat (bijv. glyburide 10 mg, glipizide 20 mg) werd gerandomiseerd om glyburide (vaste dosis, 20 mg), metformine (500 mg), GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg of GLUCOVANCE 5 mg te krijgen /500mg. De doses metformine en GLUCOVANCE werden naar behoefte getitreerd tot maximaal 4 tabletten per dag om een FPG

Na 16 weken was er geen significante verandering in de gemiddelde HbA bij patiënten die waren gerandomiseerd naar behandeling met glyburide of metformine. Behandeling met GLUCOVANCE 2,50 mg in doses tot 20 mg/2000 mg per dag resulteerde in een significante verlaging van HbA, FPG en PPG vanaf baseline vergeleken met glyburide of metformine alleen.

Toevoeging van thiazolidinedionen aan GLUCOVANCE 400 mg therapie

In een 24 weken durende, dubbelblinde, multicenter klinische studie in de VS werden patiënten met type 2-diabetes die niet voldoende onder controle waren met de huidige orale antihyperglykemische therapie (monotherapie of combinatietherapie) eerst overgezet op open-label GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg tabletten en getitreerd tot een maximale dagelijkse dosis van 10 mg/2000 mg. Een totaal van 365 patiënten die onvoldoende onder controle waren (HbA1c > 7,0% en ≤ 10%) na 10 tot 12 weken van een dagelijkse dosis GLUCOVANCE 500 mg van ten minste 7,5 mg/1500 mg werden gerandomiseerd om aanvullende therapie te krijgen met rosiglitazon 4 mg of placebo eenmaal daags . Na 8 weken werd de dosis rosiglitazon verhoogd tot maximaal 8 mg per dag naar behoefte om een beoogde gemiddelde dagelijkse glucose van 126 mg/dL of HbA1c

Voor patiënten die geen adequate glykemische controle bereikten met GLUCOVANCE 400 mg, resulteerde de toevoeging van rosiglitazon, in vergelijking met placebo, in een significante verlaging van HbA en FPG.

PATIËNT INFORMATIE

GLUCOVANCE® (glyburide en metformine HCl) Tabletten

WAARSCHUWING: Een klein aantal mensen dat metforminehydrochloride heeft ingenomen, heeft een ernstige aandoening ontwikkeld die lactaatacidose wordt genoemd. Goed functionerende nieren zijn nodig om lactaatacidose te helpen voorkomen. De meeste mensen met nierproblemen mogen GLUCOVANCE niet gebruiken. (Zie vraag nrs. 9-13.)

Q1. Waarom moet ik GLUCOVANCE 5 mg innemen?

Uw arts heeft GLUCOVANCE 500 mg voorgeschreven om uw type 2-diabetes te behandelen. Dit wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus genoemd.

Q2. Wat is diabetes type 2?

Mensen met diabetes zijn niet in staat om voldoende insuline aan te maken en/of normaal te reageren op de insuline die hun lichaam wel aanmaakt. Wanneer dit gebeurt, hoopt zich suiker (glucose) op in het bloed. Dit kan leiden tot ernstige medische problemen, waaronder nierbeschadiging, amputaties en blindheid. Diabetes is ook nauw verbonden met hartaandoeningen. Het belangrijkste doel van de behandeling van diabetes is om uw bloedsuikerspiegel tot een normaal niveau te verlagen.

Q3. Waarom is het belangrijk om diabetes type 2 onder controle te houden?

Het belangrijkste doel van de behandeling van diabetes is om uw bloedsuikerspiegel tot een normaal niveau te verlagen. Studies hebben aangetoond dat een goede controle van de bloedsuikerspiegel complicaties, zoals hartaandoeningen, nieraandoeningen of blindheid, kan voorkomen of vertragen.

Q4. Hoe wordt diabetes type 2 meestal onder controle gehouden?

Een hoge bloedsuikerspiegel kan worden verlaagd door een dieet en lichaamsbeweging, een aantal orale medicatie en insuline-injecties. Voordat u GLUCOVANCE 2,50 mg inneemt, moet u eerst proberen uw diabetes onder controle te krijgen door middel van lichaamsbeweging en gewichtsverlies. Zelfs als u GLUCOVANCE gebruikt, moet u toch sporten en het voor uw diabetes aanbevolen dieet volgen.

V5. Werkt GLUCOVANCE 400 mg anders dan andere glucoseregulerende medicijnen?

Ja dat doet het. GLUCOVANCE 400 mg combineert 2 glucoseverlagende geneesmiddelen, glyburide en metformine. Deze 2 geneesmiddelen werken samen om de verschillende metabole defecten bij diabetes type 2 te verbeteren. Glyburide verlaagt de bloedsuikerspiegel voornamelijk doordat er meer lichaamseigen insuline vrijkomt, en metformine verlaagt de bloedsuikerspiegel gedeeltelijk door uw lichaam te helpen uw eigen insuline effectiever te gebruiken. Samen zijn ze efficiënt om u te helpen een betere glucoseregulatie te bereiken.

Q6. Wat gebeurt er als mijn bloedsuikerspiegel nog steeds te hoog is?

Wanneer de bloedsuikerspiegel niet voldoende kan worden verlaagd door GLUCOVANCE, kan uw arts injecteerbare insuline voorschrijven of andere maatregelen nemen om uw diabetes onder controle te houden.

Q7. Kan GLUCOVANCE 400 mg bijwerkingen veroorzaken?

GLUCOVANCE 2,50 mg kan, net als alle bloedsuikerverlagende medicijnen, bij sommige patiënten bijwerkingen veroorzaken. De meeste van deze bijwerkingen zijn gering. Er zijn echter ook ernstige, maar zeldzame, bijwerkingen gerelateerd aan GLUCOVANCE (zie Q9-Q13).

Q8. Wat zijn de meest voorkomende bijwerkingen van GLUCOVANCE 500 mg?

De meest voorkomende bijwerkingen van GLUCOVANCE 5 mg zijn normaal gesproken minder ernstig, zoals diarree, misselijkheid en maagklachten. Als deze bijwerkingen optreden, treden ze meestal op tijdens de eerste paar weken van de behandeling. Het innemen van uw GLUCOVANCE bij de maaltijd kan deze bijwerkingen helpen verminderen.

Minder vaak kunnen symptomen van hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel), zoals duizeligheid, duizeligheid, beverigheid of honger optreden. Het risico op hypoglykemische symptomen neemt toe wanneer maaltijden worden overgeslagen, te veel alcohol wordt geconsumeerd of zware inspanning plaatsvindt zonder voldoende voedsel. Het opvolgen van het advies van uw arts kan u helpen deze symptomen te vermijden.

Vraag 9 Zijn er ernstige bijwerkingen die GLUCOVANCE kan veroorzaken?

Mensen met een aandoening die bekend staat als glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie en die GLUCOVANCE gebruiken, kunnen hemolytische anemie (snelle afbraak van rode bloedcellen) ontwikkelen. G6PD-deficiëntie komt meestal voor in families. Vertel het uw arts als bij u of bij een van uw familieleden G6PD-deficiëntie is vastgesteld voordat u GLUCOVANCE gaat gebruiken.

GLUCOVANCE veroorzaakt zelden ernstige bijwerkingen. De ernstigste bijwerking die GLUCOVANCE 2,50 mg kan veroorzaken, wordt lactaatacidose genoemd.

Q10. Wat is lactaatacidos en kan het mij overkomen?

Lactaatacidose wordt veroorzaakt door een ophoping van melkzuur in het bloed. Lactaatacidose geassocieerd met metformine is zeldzaam en kwam vooral voor bij mensen van wie de nieren niet normaal werkten. Lactaatacidose is gemeld bij ongeveer 1 op de 33.000 patiënten die in de loop van een jaar metformine gebruikten. Hoewel het zeldzaam is, kan lactaatacidose in maximaal de helft van de gevallen dodelijk zijn.

Het is ook belangrijk dat uw lever normaal werkt wanneer u GLUCOVANCE gebruikt. Uw lever helpt melkzuur uit uw bloedbaan te verwijderen.

Uw arts zal uw diabetes controleren en kan van tijd tot tijd bloedonderzoeken bij u uitvoeren om er zeker van te zijn dat uw nieren en uw lever normaal functioneren.

Er is geen bewijs dat GLUCOVANCE schade toebrengt aan de nieren of de lever.

Q11. Zijn er andere risicofactoren voor lactaatacidose?

Uw risico op het ontwikkelen van lactaatacidose door het gebruik van GLUCOVANCE 400 mg is erg laag zolang uw nieren en lever gezond zijn. Sommige factoren kunnen echter uw risico verhogen omdat ze de nier- en leverfunctie kunnen beïnvloeden. U dient uw risico met uw arts te bespreken.

U mag GLUCOVANCE 400 mg niet gebruiken als:

• U heeft chronische nier- of leverproblemen
• U heeft congestief hartfalen dat wordt behandeld met medicijnen, bijv. digoxine (Lanoxin®) of furosemide (Lasix®)
• drinkt overmatig alcohol (altijd of kortdurend "binge" drinken)
• U bent ernstig uitgedroogd (heb een grote hoeveelheid lichaamsvloeistoffen verloren)
• U gaat bepaalde röntgenprocedures ondergaan met injecteerbare contrastmiddelen
• U gaat geopereerd worden
• U ontwikkelt een ernstige aandoening, zoals een hartaanval, ernstige infectie of beroerte
• U bent ≥ 80 jaar oud en uw nierfunctie is NIET getest

Q12. Wat zijn de symptomen van lactaatacidose?

Enkele van de symptomen zijn: zich erg zwak, moe of ongemakkelijk voelen; ongebruikelijke spierpijn; moeite met ademhalen; ongewoon of onverwacht maagongemak; koud hebben; duizelig of licht in het hoofd voelen; of plotseling een langzame of onregelmatige hartslag ontwikkelt.

Als u deze symptomen opmerkt of als uw medische toestand plotseling is veranderd, stop dan met het innemen van GLUCOVANCE-tabletten en bel onmiddellijk uw arts. Lactaatacidose is een medisch noodgeval dat in een ziekenhuis moet worden behandeld.

Q13. Wat moet mijn arts weten om mijn risico op lactaatacidose te verminderen?

Vertel het uw arts als u een ziekte heeft die leidt tot ernstig braken, diarree en/of koorts, of als uw vochtinname aanzienlijk is verminderd. Deze situaties kunnen leiden tot ernstige uitdroging en het kan nodig zijn om tijdelijk te stoppen met het gebruik van GLUCOVANCE 400 mg.

U moet uw arts op de hoogte stellen als u een operatie of gespecialiseerde röntgenprocedures moet ondergaan waarbij contrastmiddelen moeten worden geïnjecteerd. In dergelijke gevallen moet de behandeling met GLUCOVANCE 2,50 mg tijdelijk worden stopgezet.

Vraag 14. Kan ik GLUCOVANCE 500 mg samen met andere medicijnen gebruiken?

Herinner uw arts eraan dat u GLUCOVANCE 2,50 mg gebruikt wanneer een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven of als er een wijziging wordt aangebracht in de manier waarop u een reeds voorgeschreven geneesmiddel inneemt. GLUCOVANCE 400 mg kan de werking van sommige geneesmiddelen beïnvloeden en sommige geneesmiddelen kunnen de werking van GLUCOVANCE verstoren.

Gebruik GLUCOVANCE niet als u bosentan gebruikt voor pulmonale arteriële hypertensie (PAH), dit is een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen.

Q15. Wat moet ik doen als ik zwanger word terwijl ik GLUCOVANCE 400 mg gebruik?

Vertel het uw arts als u van plan bent zwanger te worden of zwanger bent geworden. Zoals met andere orale glucoseregulerende medicijnen, mag u GLUCOVANCE niet gebruiken tijdens de zwangerschap.

Gewoonlijk zal uw arts insuline voorschrijven terwijl u zwanger bent. Zoals met alle medicijnen moeten u en uw arts het gebruik van GLUCOVANCE 5 mg bespreken als u borstvoeding geeft.

Q16. Hoe gebruik ik GLUCOVANCE?

Uw arts zal u vertellen hoeveel GLUCOVANCE-tabletten u moet innemen en hoe vaak. Dit moet ook op het etiket van uw recept worden afgedrukt. U zult waarschijnlijk beginnen met een lage dosis GLUCOVANCE 400 mg en uw dosering zal geleidelijk worden verhoogd totdat uw bloedsuiker onder controle is.

Q17. Waar kan ik meer informatie krijgen over GLUCOVANCE 400 mg?

Deze bijsluiter is een samenvatting van de belangrijkste informatie over GLUCOVANCE. Als u vragen of problemen heeft, moet u met uw arts of andere zorgverlener praten over diabetes type 2 en over GLUCOVANCE en de bijwerkingen ervan. Er is ook een bijsluiter (bijsluiter) geschreven voor gezondheidswerkers die uw apotheker u kan laten lezen.