Aldactone 25mg, 100mg Spironolactone Gebruik, bijwerkingen en dosering. Prijs in online apotheek. Generieke medicijnen zonder recept.

Wat is Aldactone en hoe wordt het gebruikt?

Aldactone 25 mg is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van hoge bloeddruk (hypertensie), lage kaliumspiegels (hypokaliëmie) en hartfalen. Aldactone 100 mg kan alleen of in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.

• Aldactone 25 mg behoort tot een klasse geneesmiddelen die aldosteronantagonisten, selectieve, diuretica en kaliumsparende geneesmiddelen worden genoemd.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Aldactone 100 mg?

Aldactone kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

• duizeligheid,
• weinig of geen plassen,
• bloederige of teerachtige ontlasting,
• bloed ophoesten of braaksel dat op koffiedik lijkt,
• ongelijke hartslag,
• extreme dorst,
• meer plassen,
• been ongemak,
• spierzwakte of slap gevoel,
• braken,
• spiertrekkingen,
• gevoelloosheid of tintelend gevoel,
• trage hartslag,
• zwakke pols,
• hoofdpijn,
• verwardheid,
• onduidelijke spraak,
• verlies van coördinatie, en
• onvast voelen

Roep meteen medische hulp in als u een van de bovenstaande symptomen heeft.

De meest voorkomende bijwerkingen van Aldactone zijn:

• lichte misselijkheid,
• braken,
• diarree,
• zwelling of gevoeligheid van de borsten,
• duizeligheid,
• hoofdpijn,
• lichte slaperigheid,
• krampen in de benen, en
• impotentie of moeite met het krijgen van een erectie

Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u hindert of die niet weggaat.

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Aldactone. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.

Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden aan de FDA op 1-800-FDA-1088.

OMSCHRIJVING

ALDACTONE 100 mg orale tabletten bevatten 25 mg, 50 mg of 100 mg van de aldosteronantagonist spironolacton, 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-een-21-carbonzuur γ-lactonacetaat, dat heeft de volgende structuurformule:

Spironolacton is praktisch onoplosbaar in water, oplosbaar in alcohol en vrij oplosbaar in benzeen en in chloroform.

Inactieve ingrediënten zijn onder meer calciumsulfaat, maïszetmeel, smaakstof, hypromellose, ijzeroxide, magnesiumstearaat, polyethyleenglycol, povidon en titaniumdioxide.

INDICATIES

ALDACTONE (spironolacton) is geïndiceerd bij de behandeling van:

Primair hyperaldosteronisme voor

Vaststelling van de diagnose van primair hyperaldosteronisme door middel van therapeutisch onderzoek.

Kortdurende preoperatieve behandeling van patiënten met primair hyperaldosteronisme.

Langdurige onderhoudstherapie voor patiënten met discrete aldosteronproducerende bijnieradenomen die als een laag operatierisico worden beschouwd of die een operatie weigeren.

Langdurige onderhoudstherapie voor patiënten met bilaterale micro- of macronodulaire bijnierhyperplasie (idiopathisch hyperaldosteronisme).

Oedemateuze aandoeningen voor patiënten met:

Congestief hartfalen

Voor de behandeling van oedeem en natriumretentie wanneer de patiënt slechts gedeeltelijk reageert op of intolerant is voor andere therapeutische maatregelen. ALDACTONE 100 mg is ook geïndiceerd voor patiënten met congestief hartfalen die digitalis gebruiken wanneer andere therapieën als ongeschikt worden beschouwd.

Cirrose van de lever vergezeld van oedeem en/of ascites

De aldosteronspiegels kunnen bij deze aandoening uitzonderlijk hoog zijn. ALDACTONE is geïndiceerd voor onderhoudstherapie samen met bedrust en de beperking van vocht en natrium.

Nefrotisch syndroom

Voor nefrotische patiënten wanneer behandeling van de onderliggende ziekte, beperking van de vocht- en natriuminname en het gebruik van andere diuretica geen adequate respons geven.

Essentiële hypertensie

ALDACTONE 25 mg is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie, om de bloeddruk te verlagen. Het verlagen van de bloeddruk vermindert het risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk beroertes en myocardinfarcten. Deze voordelen zijn waargenomen in gecontroleerde onderzoeken met antihypertensiva uit een groot aantal verschillende farmacologische klassen.

Beheersing van hoge bloeddruk moet deel uitmaken van een uitgebreid cardiovasculair risicobeheer, inclusief, indien van toepassing, lipidencontrole, diabetesbeheer, antitrombotische therapie, stoppen met roken, lichaamsbeweging en beperkte natriuminname. Veel patiënten hebben meer dan één medicijn nodig om bloeddrukdoelen te bereiken. Voor specifiek advies over doelen en beheer, zie gepubliceerde richtlijnen, zoals die van het Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) van het National High Blood Pressure Education Program.

Talrijke antihypertensiva, uit verschillende farmacologische klassen en met verschillende werkingsmechanismen, zijn aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, en er kan worden geconcludeerd dat het een bloeddrukverlaging is en niet een andere farmacologische eigenschap van de medicijnen, die grotendeels verantwoordelijk zijn voor die voordelen. Het grootste en meest consistente cardiovasculaire uitkomstvoordeel was een verlaging van het risico op een beroerte, maar verlagingen van het myocardinfarct en cardiovasculaire mortaliteit zijn ook regelmatig waargenomen.

Verhoogde systolische of diastolische druk veroorzaakt een verhoogd cardiovasculair risico, en de absolute risicotoename per mmHg is groter bij hogere bloeddruk, zodat zelfs een bescheiden verlaging van ernstige hypertensie een aanzienlijk voordeel kan opleveren. Relatieve risicoreductie door bloeddrukverlaging is vergelijkbaar in populaties met variërend absoluut risico, dus het absolute voordeel is groter bij patiënten met een hoger risico, onafhankelijk van hun hypertensie (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of hyperlipidemie), en dergelijke patiënten zouden worden verwacht om te profiteren van een agressievere behandeling om een lagere bloeddruk te bereiken.

Sommige antihypertensiva hebben kleinere bloeddrukeffecten (als monotherapie) bij negroïde patiënten, en veel antihypertensiva hebben aanvullende goedgekeurde indicaties en effecten (bijv. op angina, hartfalen of diabetische nierziekte). Deze overwegingen kunnen leidend zijn bij de selectie van therapie.

Gewoonlijk in combinatie met andere geneesmiddelen is ALDACTONE geïndiceerd voor patiënten die niet adequaat kunnen worden behandeld met andere middelen of voor wie andere middelen als ongeschikt worden beschouwd.

Hypokaliëmie

Voor de behandeling van patiënten met hypokaliëmie wanneer andere maatregelen als ongepast of ontoereikend worden beschouwd. ALDACTONE 100 mg is ook geïndiceerd voor de profylaxe van hypokaliëmie bij patiënten die digitalis gebruiken wanneer andere maatregelen als ontoereikend of ongepast worden beschouwd.

Ernstig hartfalen (NYHA klasse III - IV)

Om de overleving te vergroten en de noodzaak van ziekenhuisopname voor hartfalen te verminderen bij gebruik in aanvulling op standaardtherapie.

Gebruik tijdens de zwangerschap

Het routinematig gebruik van diuretica bij een overigens gezonde vrouw is ongepast en stelt moeder en foetus bloot aan onnodig gevaar. Diuretica voorkomen de ontwikkeling van toxemie tijdens de zwangerschap niet en er is geen bevredigend bewijs dat ze nuttig zijn bij de behandeling van het ontwikkelen van toxemie.

Oedeem tijdens de zwangerschap kan het gevolg zijn van pathologische oorzaken of van de fysiologische en mechanische gevolgen van zwangerschap.

ALDACTONE is geïndiceerd tijdens de zwangerschap wanneer oedeem het gevolg is van pathologische oorzaken, net als bij afwezigheid van zwangerschap (zie echter PREVENTIEVE MAATREGELEN : Zwangerschap ). Afhankelijk oedeem tijdens de zwangerschap, als gevolg van beperking van de veneuze terugkeer door de uitgezette baarmoeder, wordt goed behandeld door middel van elevatie van de onderste ledematen en het gebruik van een steunslang; gebruik van diuretica om het intravasculaire volume te verlagen is in dit geval niet ondersteund en onnodig. Er is hypervolemie tijdens een normale zwangerschap die niet schadelijk is voor de foetus of de moeder (bij afwezigheid van hart- en vaatziekten), maar die bij de meeste zwangere vrouwen gepaard gaat met oedeem, inclusief gegeneraliseerd oedeem. Als dit oedeem ongemak veroorzaakt, zal een verhoogde lighouding vaak verlichting bieden. In zeldzame gevallen kan dit oedeem extreem ongemak veroorzaken dat niet wordt verlicht door rust. In deze gevallen kan een korte kuur met diuretica verlichting bieden en passend zijn.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Primair hyperaldosteronisme

ALDACTONE kan worden gebruikt als een eerste diagnostische maatregel om vermoedelijk bewijs te leveren van primair hyperaldosteronisme terwijl patiënten een normaal dieet volgen.

Lange test

ALDACTONE 100 mg wordt toegediend in een dagelijkse dosering van 400 mg gedurende drie tot vier weken. Correctie van hypokaliëmie en hypertensie levert vermoedelijk bewijs voor de diagnose van primair hyperaldosteronisme.

Korte test

ALDACTONE wordt toegediend in een dagelijkse dosering van 400 mg gedurende vier dagen. Als het serumkalium stijgt tijdens toediening van ALDACTONE 25 mg, maar daalt wanneer ALDACTONE 25 mg wordt stopgezet, moet een vermoedelijke diagnose van primair hyperaldosteronisme worden overwogen.

Nadat de diagnose hyperaldosteronisme is vastgesteld door meer definitieve testprocedures, kan ALDACTONE worden toegediend in doses van 100 tot 400 mg per dag ter voorbereiding op een operatie. Voor patiënten die ongeschikt worden geacht voor een operatie, kan ALDACTONE 100 mg worden gebruikt voor langdurige onderhoudstherapie met de laagste effectieve dosering die voor de individuele patiënt is vastgesteld.

Oedeem bij volwassenen (congestief hartfalen, levercirrose of nefrotisch syndroom)

Een initiële dagelijkse dosering van 100 mg ALDACTONE, toegediend in enkelvoudige of verdeelde doses, wordt aanbevolen, maar kan variëren van 25 tot 200 mg per dag. Indien gegeven als het enige middel voor diurese, moet ALDACTONE gedurende ten minste vijf dagen worden voortgezet op het initiële doseringsniveau, waarna het kan worden aangepast tot het optimale therapeutische of onderhoudsniveau, toegediend in een enkele of verdeelde dagelijkse dosis. Als er na vijf dagen geen adequate diuretische respons op ALDACTONE is opgetreden, kan een tweede diureticum dat meer proximaal in de niertubuli werkt, aan het regime worden toegevoegd. Vanwege het additieve effect van ALDACTONE bij gelijktijdige toediening met dergelijke diuretica, begint een versterkte diurese gewoonlijk op de eerste dag van de gecombineerde behandeling; combinatietherapie is geïndiceerd wanneer een snellere diurese gewenst is. De dosering van ALDACTONE dient onveranderd te blijven wanneer een andere diuretische therapie wordt toegevoegd.

Essentiële hypertensie

Voor volwassenen wordt een aanvangsdosering van 50 tot 100 mg ALDACTONE 100 mg in een enkele of verdeelde dosis aanbevolen. ALDACTONE kan ook worden gegeven met diuretica die meer proximaal in de niertubuli werken of met andere antihypertensiva. De behandeling met ALDACTONE moet gedurende ten minste twee weken worden voortgezet, aangezien de maximale respons mogelijk niet eerder optreedt. Vervolgens dient de dosering te worden aangepast aan de reactie van de patiënt.

Hypokaliëmie

ALDACTONE in een dosering variërend van 25 mg tot 100 mg per dag is nuttig bij de behandeling van door diuretica veroorzaakte hypokaliëmie, wanneer orale kaliumsupplementen of andere kaliumsparende regimes als ongepast worden beschouwd.

Ernstig hartfalen in combinatie met standaardtherapie (NYHA klasse III - IV)

De behandeling moet worden gestart met ALDACTONE 25 mg eenmaal daags als het serumkalium van de patiënt ≤ 5,0 mEq/l is en het serumcreatinine van de patiënt ≤ 2,5 mg/dl is. Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg verdragen, kan de dosering worden verhoogd tot eenmaal daags 50 mg, zoals klinisch geïndiceerd. Bij patiënten die 25 mg eenmaal daags niet verdragen, kan de dosering worden verlaagd tot 25 mg om de andere dag. Zien WAARSCHUWINGEN : Hyperkaliëmie bij patiënten met ernstig hartfalen voor advies over het controleren van serumkalium en serumcreatinine .

HOE GELEVERD

ALDACTONE 25 mg tabletten zijn rond, lichtgeel, filmomhuld, met aan de ene kant SEARLE en 1001 ingeslagen en aan de andere kant ALDACTONE en 25, geleverd als:

ALDACTONE 50 mg tabletten zijn ovaal, lichtoranje, met breukgleuf, filmomhuld, met SEARLE en 1041 ingeslagen aan de kant met breukstreep en ALDACTONE en 50 aan de andere kant, geleverd als:

ALDACTONE 100 mg tabletten zijn rond, perzikkleurig, met breukgleuf, filmomhuld, met SEARLE en 1031 ingeslagen op de breukstreep en ALDACTONE en 100 op de andere kant, geleverd als:

Bewaren beneden 77 ° F (25 ° C).

Gedistribueerd door: GD Searle LLC, Division of Pfizer Inc, NY, NY 10017. Herzien: okt 2016

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen zijn gemeld en zijn binnen elke categorie (lichaamssysteem) gerangschikt naar afnemende ernst.

spijsvertering: Maagbloeding, ulceratie, gastritis, diarree en krampen, misselijkheid, braken.

reproductief: Gynaecomastie (zie PREVENTIEVE MAATREGELEN ), onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden, onregelmatige menstruatie of amenorroe, postmenopauzale bloeding, pijn in de borst. Borstcarcinoom is gemeld bij patiënten die ALDACTONE 25 mg gebruiken, maar er is geen oorzakelijk verband vastgesteld.

Hematologische: Leukopenie (inclusief agranulocytose), trombocytopenie.

Overgevoeligheid: Koorts, urticaria, maculopapulaire of erythemateuze huiduitslag, anafylactische reacties, vasculitis.

Metabolisme: Hyperkaliëmie, elektrolytenstoornissen (zie: WAARSCHUWINGEN en PREVENTIEVE MAATREGELEN ).

Musculoskeletaal: Beenkrampen.

Zenuwstelsel /psychiatrisch: Lethargie, mentale verwarring, ataxie, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid.

Lever / gal: Een zeer klein aantal gevallen van gemengde cholestatische/hepatocellulaire toxiciteit, waarvan één met dodelijke afloop, is gemeld bij toediening van ALDACTONE.

nier: Nierdisfunctie (inclusief nierfalen).

Huid: Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddeluitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), alopecia, pruritis.

DRUG-INTERACTIES

ACE-remmers

Gelijktijdige toediening van ACE-remmers met kaliumsparende diuretica is in verband gebracht met ernstige hyperkaliëmie.

Angiotensine II-antagonisten, aldosteronblokkers, heparine, laagmoleculaire heparine en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hyperkaliëmie veroorzaken

Gelijktijdige toediening kan leiden tot ernstige hyperkaliëmie.

Alcohol, barbituraten of verdovende middelen

Versterking van orthostatische hypotensie kan optreden.

Corticosteroïden, ACTH

Geïntensiveerde elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan optreden.

Pressoramines (bijv. noradrenaline)

ALDACTONE vermindert de vasculaire respons op noradrenaline. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij de behandeling van patiënten die worden onderworpen aan regionale of algemene anesthesie terwijl ze worden behandeld met ALDACTONE.

Skeletspierverslappers, niet-depolariserend (bijv. tubocurarine)

Mogelijk verhoogde respons op de spierverslapper kan het gevolg zijn.

Lithium

Lithium mag over het algemeen niet samen met diuretica worden gegeven. Diuretica verminderen de renale klaring van lithium en verhogen het risico op lithiumtoxiciteit.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)

Bij sommige patiënten kan de toediening van een NSAID het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van lis-, kaliumsparende en thiazidediuretica verminderen. Combinatie van NSAID's, bijv. indomethacine, met kaliumsparende diuretica is in verband gebracht met ernstige hyperkaliëmie. Daarom moet, wanneer ALDACTONE 100 mg en NSAID's gelijktijdig worden gebruikt, de patiënt nauwlettend worden geobserveerd om te bepalen of het gewenste effect van het diureticum wordt bereikt.

Digoxine

Van ALDACTONE is aangetoond dat het de halfwaardetijd van digoxine verlengt. Dit kan leiden tot verhoogde serumdigoxinespiegels en daaropvolgende digitalistoxiciteit. Het kan nodig zijn om de onderhouds- en digitaliseringsdoses te verlagen wanneer ALDACTONE 100 mg wordt toegediend, en de patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd om over- of onderdigitalisering te voorkomen.

cholestyramine

Hyperkaliëmische metabole acidose is gemeld bij patiënten die ALDACTONE gelijktijdig met colestyramine kregen.

Geneesmiddel-/laboratoriumtestinteracties

In de literatuur zijn verschillende meldingen verschenen van mogelijke interferentie met digoxine radio-immunoassay door ALDACTONE, of zijn metabolieten. Noch de omvang, noch de potentiële klinische significantie van de interferentie (die mogelijk assay-specifiek is) is volledig vastgesteld.

WAARSCHUWINGEN

Kaliumsuppletie

Kaliumsuppletie, hetzij in de vorm van medicatie of als een kaliumrijk dieet, mag gewoonlijk niet worden gegeven in combinatie met therapie met ALDACTONE. Overmatige inname van kalium kan hyperkaliëmie veroorzaken bij patiënten die ALDACTONE krijgen (zie: PREVENTIEVE MAATREGELEN : Algemeen ).

Gelijktijdige toediening van ALDACTONE 25 mg met de volgende geneesmiddelen of kaliumbronnen kan leiden tot ernstige hyperkaliëmie:

• andere kaliumsparende diuretica
• ACE-remmers
• angiotensine II-antagonisten
• aldosteronblokkers
• niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bijv. indomethacine
• heparine en heparine met laag molecuulgewicht
• andere geneesmiddelen of aandoeningen waarvan bekend is dat ze hyperkaliëmie veroorzaken
• kaliumsupplementen
• dieet rijk aan kalium
• zoutvervangers die kalium bevatten

ALDACTONE 25 mg mag niet gelijktijdig met andere kaliumsparende diuretica worden toegediend. ALDACTONE 25 mg is bij gebruik met ACE-remmers of indomethacine, zelfs in aanwezigheid van een diureticum, in verband gebracht met ernstige hyperkaliëmie. Uiterste voorzichtigheid is geboden wanneer ALDACTONE gelijktijdig met deze geneesmiddelen wordt gegeven.

Hyperkaliëmie bij patiënten met ernstig hartfalen

Hyperkaliëmie kan dodelijk zijn. Het is van cruciaal belang om serumkalium te controleren en te beheren bij patiënten met ernstig hartfalen die ALDACTONE krijgen. Vermijd het gebruik van andere kaliumsparende diuretica. Vermijd het gebruik van orale kaliumsupplementen bij patiënten met serumkalium > 3,5 mEq/L. RALES sloot patiënten uit met een serumcreatinine > 2,5 mg/dl of een recente stijging van het serumcreatinine > 25%. De aanbevolen controle op kalium en creatinine is één week na aanvang of verhoging van de dosis ALDACTONE, maandelijks gedurende de eerste 3 maanden, daarna driemaandelijks gedurende een jaar en daarna elke 6 maanden.

Stop of onderbreek de behandeling voor serumkalium > 5 mEq/L of voor serumcreatinine > 4 mg/dL. (Zien Klinische studies : Ernstig hartfalen , en DOSERING EN ADMINISTRATIE : Ernstig hartfalen .) ALDACTONE moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie, omdat kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans een levercoma kunnen veroorzaken.

Lithium mag over het algemeen niet samen met diuretica worden gegeven (zie: DRUG-INTERACTIES ).

PREVENTIEVE MAATREGELEN

Algemeen

Alle patiënten die een diuretische therapie krijgen, moeten worden geobserveerd op tekenen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans, bijv. hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypochloremische alkalose en hyperkaliëmie.

Serum- en urine-elektrolytbepalingen zijn met name belangrijk wanneer de patiënt overmatig braakt of parenterale vloeistoffen krijgt. Waarschuwingssignalen of symptomen van een verstoorde vocht- en elektrolytenbalans, ongeacht de oorzaak, zijn onder meer droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken. Hyperkaliëmie kan optreden bij patiënten met een verminderde nierfunctie of overmatige inname van kalium en kan hartafwijkingen veroorzaken, die fataal kunnen zijn. Daarom mag er normaal gesproken geen kaliumsupplement worden gegeven met ALDACTONE.

Als hyperkaliëmie wordt vermoed (waarschuwingssignalen zijn paresthesie, spierzwakte, vermoeidheid, slappe verlamming van de ledematen, bradycardie en shock), moet een elektrocardiogram (ECG) worden gemaakt. Het is echter belangrijk om de serumkaliumspiegels te controleren, omdat milde hyperkaliëmie mogelijk niet gepaard gaat met ECG-veranderingen.

Als hyperkaliëmie aanwezig is, moet ALDACTONE onmiddellijk worden stopgezet. Bij ernstige hyperkaliëmie bepaalt de klinische situatie de te volgen procedures. Deze kunnen de intraveneuze toediening van calciumchlorideoplossing, natriumbicarbonaatoplossing en/of de orale of parenterale toediening van glucose met een snelwerkend insulinepreparaat omvatten. Dit zijn tijdelijke maatregelen die indien nodig herhaald kunnen worden. Kationische uitwisselingsharsen zoals natriumpolystyreensulfonaat kunnen oraal of rectaal worden toegediend. Aanhoudende hyperkaliëmie kan dialyse vereisen.

Reversibele hyperchloremische metabole acidose, meestal in combinatie met hyperkaliëmie, is gemeld bij sommige patiënten met gedecompenseerde levercirrose, zelfs in aanwezigheid van een normale nierfunctie.

Verdunningshyponatriëmie, gemanifesteerd door droge mond, dorst, lethargie en slaperigheid, en bevestigd door een laag serumnatriumgehalte, kan worden veroorzaakt of verergerd, vooral wanneer ALDACTONE wordt toegediend in combinatie met andere diuretica, en verdunningshyponatriëmie kan optreden bij oedemateuze patiënten bij warm weer; geschikte therapie is waterbeperking in plaats van toediening van natrium, behalve in zeldzame gevallen wanneer de hyponatriëmie levensbedreigend is.

ALDACTONE-therapie kan een voorbijgaande verhoging van BUN veroorzaken, vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis. ALDACTONE kan milde acidose veroorzaken.

Gynaecomastie kan optreden in samenhang met het gebruik van ALDACTONE; artsen moeten alert zijn op het mogelijke begin ervan. De ontwikkeling van gynaecomastie lijkt verband te houden met zowel het doseringsniveau als de duur van de therapie en is normaal gesproken omkeerbaar wanneer ALDACTONE 100 mg wordt stopgezet. In zeldzame gevallen kan enige borstvergroting aanhouden wanneer ALDACTONE wordt stopgezet.

Bij sommige patiënten is melding gemaakt van slaperigheid en duizeligheid. Voorzichtigheid is geboden bij het autorijden of het bedienen van machines totdat de respons op de initiële behandeling is bepaald.

Laboratorium testen

Periodieke bepaling van serumelektrolyten om een mogelijke verstoring van de elektrolytenbalans te detecteren, moet met geschikte tussenpozen worden uitgevoerd, vooral bij ouderen en mensen met significante nier- of leverinsufficiëntie.

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Bij oraal toegediende ALDACTONE is aangetoond dat het een tumorverwekkend middel is in onderzoeken naar de toediening van voeding bij ratten, waarbij de proliferatieve effecten zich manifesteerden op endocriene organen en de lever. In een 18 maanden durend onderzoek met doses van ongeveer 50, 150 en 500 mg/kg/dag waren er statistisch significante verhogingen van goedaardige adenomen van de schildklier en testikels en, bij mannelijke ratten, een dosisgerelateerde verhoging van proliferatieve veranderingen in de lever (inclusief hepatocytomegalie en hyperplastische knobbeltjes). In een onderzoek van 24 maanden waarin aan dezelfde rattenstam doses van ongeveer 10, 30, 100 en 150 mg ALDACTONE/kg/dag werden toegediend, omvatte de reeks proliferatieve effecten een significante toename van hepatocellulaire adenomen en testiculaire interstitiële celtumoren bij mannen, en een significante toename van adenomen en carcinomen van folliculaire schildkliercellen bij beide geslachten. Er was ook een statistisch significante, maar niet dosisgerelateerde, toename van goedaardige uteriene endometriale stromale poliepen bij vrouwen.

Een dosisgerelateerde (hoger dan 20 mg/kg/dag) incidentie van myelocytische leukemie werd waargenomen bij ratten die dagelijkse doses kaliumcanrenoaat kregen (een verbinding die chemisch vergelijkbaar is met ALDACTONE 25 mg en waarvan de primaire metaboliet, canrenon, ook een belangrijk product is van ALDACTONE 25 mg bij de mens) voor een periode van een jaar. In twee jaar durende studies bij ratten werd orale toediening van kaliumcanrenoaat geassocieerd met myelocytische leukemie en lever-, schildklier-, testis- en borsttumoren.

Noch ALDACTONE 25 mg noch kaliumcanrenoaat veroorzaakte mutagene effecten in tests met bacteriën of gisten. In afwezigheid van metabolische activering is in vitro bij zoogdieren getest dat noch ALDACTONE 25 mg, noch kaliumcanrenoaat mutageen zijn. In aanwezigheid van metabole activering is gemeld dat ALDACTONE negatief is in sommige in vitro mutageniteitstests bij zoogdieren en niet overtuigend (maar enigszins positief) voor mutageniteit in andere in vitro testen bij zoogdieren. In aanwezigheid van metabole activering is gemeld dat kaliumcanrenoaat positief test op mutageniteit in sommige zoogdierproeven in vitro, niet overtuigend in andere en negatief in weer andere.

In een reproductieonderzoek met drie nesten waarin vrouwelijke ratten voedingsdoses van 15 en 50 mg ALDACTONE/kg/dag kregen, waren er geen effecten op de paring en vruchtbaarheid, maar er was een kleine toename in de incidentie van doodgeboren jongen bij 50 mg/kg /dag. Bij injectie in vrouwelijke ratten (100 mg/kg/dag gedurende 7 dagen, ip) bleek ALDACTONE de lengte van de oestruscyclus te verlengen door de diëstrus tijdens de behandeling te verlengen en constante diëstrus te induceren tijdens een observatieperiode van twee weken na de behandeling. Deze effecten gingen gepaard met een vertraagde ontwikkeling van de follikels in de eierstokken en een verlaging van de circulerende oestrogeenspiegels, die naar verwachting de paring, vruchtbaarheid en vruchtbaarheid zouden schaden. ALDACTONE (100 mg/kg/dag), ip toegediend aan vrouwelijke muizen gedurende een periode van twee weken samenwonen met onbehandelde mannetjes, verminderde het aantal gepaarde muizen dat zwanger werd (effect aangetoond te worden veroorzaakt door een remming van de ovulatie) en verminderde het aantal van geïmplanteerde embryo's bij degenen die zwanger werden (effect aangetoond te worden veroorzaakt door een remming van implantatie), en bij 200 mg/kg, verlengde ook de latentieperiode tot paring.

Zwangerschap

Teratogene effecten

Teratologische studies met ALDACTONE zijn uitgevoerd bij muizen en konijnen in doses tot 20 mg/kg/dag. Op basis van het lichaamsoppervlak ligt deze dosis bij de muis aanzienlijk lager dan de maximaal aanbevolen dosis voor de mens en bij konijnen benadert hij de maximaal aanbevolen dosis voor de mens. Er werden geen teratogene of andere embryotoxische effecten waargenomen bij muizen, maar de dosis van 20 mg/kg veroorzaakte een verhoogde resorptiesnelheid en een lager aantal levende foetussen bij konijnen. Vanwege zijn anti-androgene activiteit en de vereiste van testosteron voor mannelijke morfogenese, kan ALDACTONE de geslachtsdifferentiatie van de man tijdens de embryogenese nadelig beïnvloeden. Bij toediening aan ratten van 200 mg/kg/dag tussen dag 13 en 21 van de dracht (late embryogenese en foetale ontwikkeling), werd feminisering van mannelijke foetussen waargenomen. Nakomelingen die tijdens de late zwangerschap werden blootgesteld aan doses van 50 en 100 mg/kg/dag ALDACTONE vertoonden veranderingen in het voortplantingsstelsel, waaronder dosisafhankelijke afname van het gewicht van de ventrale prostaat en zaadblaasjes bij mannen, eierstokken en baarmoeders die vergroot waren bij vrouwen, en andere indicaties van endocriene disfunctie, die aanhielden tot in de volwassenheid. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met ALDACTONE bij zwangere vrouwen. ALDACTONE heeft bekende endocriene effecten bij dieren, waaronder progestationele en anti-androgene effecten. De anti-androgene effecten kunnen leiden tot schijnbare oestrogene bijwerkingen bij mensen, zoals gynaecomastie. Daarom vereist het gebruik van ALDACTONE 25 mg bij zwangere vrouwen dat het verwachte voordeel wordt afgewogen tegen de mogelijke gevaren voor de foetus.

Moeders die borstvoeding geven

Canrenone, een belangrijke (en actieve) metaboliet van ALDACTONE 25 mg, komt voor in de moedermelk. Omdat is vastgesteld dat ALDACTONE 100 mg tumorverwekkend is bij ratten, moet worden besloten of het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder. Als het gebruik van het geneesmiddel essentieel wordt geacht, moet een alternatieve methode voor zuigelingenvoeding worden ingesteld.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

OVERDOSERING

De orale LD50 van ALDACTONE is hoger dan 1000 mg/kg bij muizen, ratten en konijnen.

Acute overdosering van ALDACTONE kan zich uiten in slaperigheid, verwardheid, maculopapulaire of erythemateuze uitslag, misselijkheid, braken, duizeligheid of diarree. Zelden kunnen gevallen van hyponatriëmie, hyperkaliëmie of levercoma voorkomen bij patiënten met een ernstige leverziekte, maar deze zijn onwaarschijnlijk vanwege acute overdosering. Hyperkaliëmie kan optreden, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Behandeling

Braken opwekken of de maag evacueren door te spoelen. Er is geen specifiek tegengif. De behandeling is ondersteunend om de hydratatie, de elektrolytenbalans en vitale functies te behouden.

Patiënten met een nierfunctiestoornis kunnen door spironolacton geïnduceerde hyperkaliëmie ontwikkelen. In dergelijke gevallen moet ALDACTONE onmiddellijk worden stopgezet. Bij ernstige hyperkaliëmie bepaalt de klinische situatie de te volgen procedures. Deze kunnen de intraveneuze toediening van calciumchlorideoplossing, natriumbicarbonaatoplossing en/of de orale of parenterale toediening van glucose met een snelwerkend insulinepreparaat omvatten. Dit zijn tijdelijke maatregelen die indien nodig herhaald kunnen worden. Kationische uitwisselingsharsen zoals natriumpolystyreensulfonaat kunnen oraal of rectaal worden toegediend. Aanhoudende hyperkaliëmie kan dialyse vereisen.

CONTRA-INDICATIES

ALDACTONE 100 mg is gecontra-indiceerd voor patiënten met anurie, acute nierinsufficiëntie, significante verslechtering van de renale excretiefunctie, hyperkaliëmie, de ziekte van Addison en bij gelijktijdig gebruik van eplerenon.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

ALDACTONE (spironolacton) is een specifieke farmacologische antagonist van aldosteron, die voornamelijk werkt door competitieve binding van receptoren op de aldosteronafhankelijke natrium-kaliumuitwisselingsplaats in de distale ingewikkelde niertubulus. ALDACTONE zorgt ervoor dat verhoogde hoeveelheden natrium en water worden uitgescheiden, terwijl kalium wordt vastgehouden. ALDACTONE werkt door dit mechanisme zowel als een diureticum als als een antihypertensivum. Het kan alleen worden gegeven of met andere diuretica die meer proximaal in de niertubuli werken.

Aldosteron antagonist activiteit

Verhoogde niveaus van het mineralocorticoïde, aldosteron, zijn aanwezig bij primair en secundair hyperaldosteronisme. Oedemateuze toestanden waarbij secundair aldosteronisme meestal betrokken is, zijn onder meer congestief hartfalen, levercirrose en nefrotisch syndroom. Door te concurreren met aldosteron voor receptorplaatsen, biedt ALDACTONE 25 mg een effectieve therapie voor het oedeem en ascites in die omstandigheden. ALDACTONE gaat secundair aldosteronisme tegen dat wordt veroorzaakt door volumedepletie en het bijbehorende natriumverlies veroorzaakt door actieve diuretica.

ALDACTONE 25 mg is effectief bij het verlagen van de systolische en diastolische bloeddruk bij patiënten met primair hyperaldosteronisme. Het is ook effectief in de meeste gevallen van essentiële hypertensie, ondanks het feit dat de aldosteronsecretie binnen normale grenzen kan zijn bij goedaardige essentiële hypertensie.

Door zijn werking bij het tegengaan van het effect van aldosteron, remt ALDACTONE de uitwisseling van natrium voor kalium in de distale niertubuli en helpt het kaliumverlies te voorkomen.

Er is niet aangetoond dat ALDACTONE 25 mg het urinezuur in het serum verhoogt, jicht versnelt of het koolhydraatmetabolisme verandert.

Farmacokinetiek

ALDACTONE wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd. Zwavelbevattende producten zijn de belangrijkste metabolieten en men denkt dat ze samen met ALDACTONE in de eerste plaats verantwoordelijk zijn voor de therapeutische effecten van het geneesmiddel. De volgende farmacokinetische gegevens werden verkregen van 12 gezonde vrijwilligers na toediening van 100 mg spironolacton (ALDACTONE filmomhulde tabletten) per dag gedurende 15 dagen. Op de 15e dag werd spironolacton onmiddellijk na een vetarm ontbijt gegeven en daarna werd bloed afgenomen.

De farmacologische activiteit van spironolactonmetabolieten bij de mens is niet bekend. Bij de ratten die een adrenalectomie hadden ondergaan, waren de antimineralocorticoïde activiteiten van de metabolieten C, TMS en HTMS, ten opzichte van spironolacton, respectievelijk 1,10, 1,28 en 0,32. Ten opzichte van spironolacton waren hun bindingsaffiniteiten voor de aldosteronreceptoren in plakjes van rattennieren respectievelijk 0,19, 0,86 en 0,06.

Bij mensen waren de potenties van TMS en 7-α-thiospirolacton bij het omkeren van de effecten van het synthetische mineralocorticoïde, fludrocortison, op de samenstelling van de elektrolyten in de urine respectievelijk 0,33 en 0,26 ten opzichte van spironolacton. Aangezien de serumconcentraties van deze steroïden echter niet werden bepaald, kon hun onvolledige absorptie en/of first-pass metabolisme niet worden uitgesloten als reden voor hun verminderde in vivo activiteiten.

Spironolacton en zijn metabolieten zijn voor meer dan 90% gebonden aan plasma-eiwitten. De metabolieten worden voornamelijk in de urine en secundair in de gal uitgescheiden.

Het effect van voedsel op de absorptie van spironolacton (twee 100 mg ALDACTONE-tabletten) werd beoordeeld in een onderzoek met een enkele dosis van 9 gezonde, medicijnvrije vrijwilligers. Voedsel verhoogde de biologische beschikbaarheid van niet-gemetaboliseerd spironolacton met bijna 100%. Het klinische belang van deze bevinding is niet bekend.

Klinische studies

Ernstig hartfalen

De Randomized Aldactone 100 mg Evaluation Study (RALES) was een multinationale, dubbelblinde studie bij patiënten met een ejectiefractie van ≤ 35%, een voorgeschiedenis van New York Heart Association (NYHA) klasse IV hartfalen binnen 6 maanden, en klasse III - IV hartfalen op het moment van randomisatie. Alle patiënten moesten een lisdiureticum gebruiken en, indien verdragen, een ACE-remmer. Patiënten met een baseline serumcreatinine van > 2,5 mg/dl of een recente stijging van 25% of met een baseline serumkalium van > 5,0 mEq/l werden uitgesloten.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar spironolacton 25 mg oraal eenmaal daags of een overeenkomende placebo. Follow-upbezoeken en laboratoriummetingen (inclusief serumkalium en creatinine) werden de eerste 12 weken elke vier weken uitgevoerd, daarna elke 3 maanden gedurende het eerste jaar en daarna elke 6 maanden. Bij ernstige hyperkaliëmie of bij een stijging van het serumcreatinine tot > 4,0 mg/dL kan de dosering worden onderbroken. Bij patiënten die het initiële doseringsschema niet verdroegen, werd de dosis na één tot vier weken verlaagd tot één tablet om de dag. Bij patiënten die na 8 weken één tablet per dag verdraagden, kan de dosis naar goeddunken van de onderzoeker worden verhoogd tot twee tabletten per dag.

RALES nam tussen 24 maart 1995 en 31 december 1996 1663 patiënten (3% VS) op in 195 centra in 15 landen. De onderzoekspopulatie was voornamelijk blank (87%, met 7% zwart, 2% Aziatisch en 4% overig) , mannen (73%) en ouderen (mediane leeftijd 67). De mediane ejectiefractie was 0,26. Zeventig procent was NYHA klasse III en 29% klasse IV. De veronderstelde etiologie van hartfalen was ischemisch bij 55% en niet-ischemisch bij 45%. Er was een voorgeschiedenis van myocardinfarct bij 28%, hypertensie bij 24% en diabetes bij 22%. De mediane baseline serumcreatinine was 1,2 mg/dl en de mediane baseline creatinineklaring was 57 ml/min. De gemiddelde dagelijkse dosis aan het einde van de studie voor de patiënten die waren gerandomiseerd naar spironolacton was 26 mg.

Gelijktijdige medicatie omvatte een lisdiureticum bij 100% van de patiënten en een ACE-remmer bij 97%. Andere medicijnen die op enig moment tijdens het onderzoek werden gebruikt, waren digoxine (78%), anticoagulantia (58%), aspirine (43%) en bètablokkers (15%).

Het primaire eindpunt voor RALES was de tijd tot sterfte door alle oorzaken. RALES werd voortijdig beëindigd, na een gemiddelde follow-up van 24 maanden, vanwege een significant sterftevoordeel dat werd gedetecteerd op een geplande tussentijdse analyse. De overlevingscurven per behandelingsgroep worden weergegeven in figuur 1.

Figuur 1: Overleving per behandelgroep in RALES

Spironolacton verminderde het risico op overlijden met 30% in vergelijking met placebo (p

Spironolacton verminderde ook het risico op ziekenhuisopname vanwege cardiale oorzaken (gedefinieerd als verergering van hartfalen, angina, ventriculaire aritmieën of myocardinfarct) met 30% (p

Mortaliteitsrisicoverhoudingen voor sommige subgroepen worden weergegeven in figuur 2. Het gunstige effect van spironolacton op de mortaliteit bleek vergelijkbaar voor beide geslachten en alle leeftijdsgroepen behalve patiënten jonger dan 55; er waren te weinig niet-blanken in RALES om conclusies te trekken over differentiële effecten per ras. Het voordeel van spironolacton bleek groter bij patiënten met lage serumkaliumspiegels bij aanvang en minder bij patiënten met ejectiefracties

Figuur 2: Hazard ratio's van sterfte door alle oorzaken per subgroep in RALES

Figuur 2: De grootte van elke doos is evenredig met de steekproefomvang en de gebeurtenissnelheid. LVEF staat voor linkerventrikelejectiefractie, Ser Creatinine staat voor serumcreatinine, Cr-klaring staat voor creatinineklaring en ACEI staat voor angiotensine-converterende enzymremmer.

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten die ALDACTONE krijgen, moeten worden geadviseerd kaliumsupplementen en voedingsmiddelen met een hoog kaliumgehalte, inclusief zoutvervangers, te vermijden.